受体和非受体酪氨酸激酶抑制剂的使用与帕金森病风险

《Neurotherapeutics》：Use of receptor and nonreceptor tyrosine kinase inhibitors and Parkinson disease risk

　　

尽管已对各种疾病修饰靶点进行了探索，但目前帕金森病(PD)尚无疾病修饰疗法。受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶的表达与结合已被认为与PD发病机制有关，抑制它们是一种有前景的神经保护策略。这项基于人群的病例对照研究纳入了2016年至2018年美国医疗保险受益人，包括207,532名新发PD患者和975,177名具有可比性的基于人群的对照受试者。该研究调查了在PD诊断前医疗保险D部分处方填充的7种rTK抑制剂（厄洛替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、伊马替尼、舒尼替尼、尼达尼布和达沙替尼）和4种nrTK抑制剂（尼洛替尼、依布替尼、鲁索替尼和托法替尼）与PD风险之间的关联。逻辑回归估计了相对风险(RR)和95%置信区间(CI)，并对年龄、性别、种族、吸烟和医疗保健利用情况进行了调整。所有药物均与新发PD呈负相关。rTK抑制剂厄洛替尼(RR = 0.53, 95% CI: 0.38–0.74)、索拉非尼(RR = 0.43, 95% CI: 0.25–0.74)、伊马替尼(RR = 0.60, 95% CI: 0.47–0.75)、帕唑帕尼(RR = 0.58, 95% CI: 0.39–0.86)、尼达尼布(RR = 0.66, 95% CI: 0.50–0.88)、舒尼替尼(RR = 0.60, 95% CI: 0.39–0.93)和达沙替尼(RR = 0.53, 95% CI: 0.35–0.82)具有最强的负相关性。在nrTK抑制剂中，依布替尼(RR = 0.62, 95% CI: 0.51–0.75)具有显著的负相关性。鉴于这些药物的化疗机制以及已知的癌症与PD之间的负相关关系，研究人员进行了一项针对相关癌症亚型进行调整的敏感性分析，得出了类似的负相关结果。总体而言，使用rTK和nrTK抑制剂与较低的PD发病风险相关，尽管根据具体的抑制途径，此类药物可能会产生差异性影响。

帕金森病(Parkinson disease, PD)的病理生理学标志是黑质和黑质纹状体通路中产生多巴胺的神经元进行性减少。尽管α-突触核蛋白的错误折叠和病理性聚集被认为是驱动PD细胞死亡和神经变性的主要过程，但其他并发的致病过程也会导致神经元变性，包括神经元线粒体功能障碍、蛋白水解缺陷、异常铁代谢、氧化应激和神经炎症。目前，PD的药理管理主要围绕改善运动症状，而靶向疾病进展的疾病修饰疗法大多未能成功，因此寻找有效的疾病修饰靶点成为当务之急。受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶是两类蛋白激酶亚型，因其广泛分布于中枢神经系统(central nervous system, CNS)并参与神经变性过程，被认为是潜在的干预靶点。通常，CNS中某些rTKs的上调与神经保护作用相关，但在特定疾病状态下也可能产生神经毒性；而nrTKs的过表达几乎一致地导致病理性神经炎症和神经变性。此前对Nilotinib等抑制剂的探索结果不一，未能提供确切的疾病修饰证据。为此，Giovanni R Malaty及Brad A Racette等研究人员开展了一项基于人群的病例对照研究，旨在探究rTK和nrTK抑制剂的使用与PD风险之间的潜在关联。研究发现，使用这些抑制剂与较低的PD发病风险显著相关，特别是rTK抑制剂表现出最强的保护作用。该研究为这些药物在PD中的潜在疾病修饰作用提供了有力的人类证据，具有重要的临床与科学意义，论文发表在《Neurotherapeutics》上。

在技术方法方面，研究采用了基于人群的病例对照研究设计。样本队列来源于2016至2018年美国医疗保险受益人数据，共纳入207,532名新发PD病例和975,177名对照受试者。研究人员利用医疗保险D部分处方数据，确定受试者在PD诊断前是否处方填充了7种rTK抑制剂和4种nrTK抑制剂。通过逻辑回归模型计算相对风险(relative risk, RR)和95%置信区间(confidence interval, CI)，并对年龄、性别、种族、吸烟状况和医疗保健利用情况进行了调整。此外，还进行了2年暴露滞后的敏感性分析以及用药天数比例的敏感性分析。

在研究结果部分，研究人员通过多项分析得出了以下结论：
队列特征分析：通过分析受试者基线数据发现，PD病例比对照组年龄略大，男性比例更高，吸烟可能性更低，且医疗保健利用率更高。在探索性的DLB队列中也呈现出相似的分布特征。
rTK抑制剂与PD风险：通过逻辑回归分析发现，所有评估的rTK抑制剂均与PD风险呈负相关。其中，索拉非尼的风险最低，其次是厄洛替尼和达沙替尼。在引入2年滞后的敏感性分析中，厄洛替尼和达沙替尼仍显著降低PD发病风险。
nrTK抑制剂与PD风险：分析表明每种nrTK抑制剂同样与PD呈负相关。其中依布替尼的相对风险最低。在2年滞后分析中，依布替尼和尼洛替尼仍与较低的PD风险显著相关。
DLB风险探索性分析：通过评估药物与路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)风险的关联，发现依布替尼和伊马替尼均与DLB风险呈负相关，其中依布替尼表现出显著的负相关。
PDC敏感性分析：通过计算用药天数比例，发现所有rTK抑制剂和nrTK抑制剂的点估计值仍表现出与PD的负相关趋势，尽管在调整既往癌症因素后部分药物结果跨过无效线，但依布替尼依然保持显著性。

在讨论部分，研究人员总结了研究提供的人类证据，表明rTK和nrTK抑制剂的使用与新发PD呈负相关。这一结果与病理性上调的rTKs（如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)）对大脑具有有害影响的文献一致。对于nrTKs，如布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)、细胞Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(cellular Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1, cAbl)和原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src, SRC)等，它们在中枢神经系统的表达增加通常与炎症和神经变性有关。值得注意的机制是，Nilotinib在神经退行性疾病中可能更倾向于靶向rTK盘状结构域受体1(Discoidin domain receptor family, member 1, DDR1)而不是cAbl，从而发挥促自噬作用。研究也存在局限性，包括仅限于65岁及以上人群、药物暴露罕见导致样本量受限以及潜在的适应症混杂等。

研究结论部分总结道，总体而言，研究发现使用rTK和nrTK抑制剂与较低的PD发病风险相关，其中与rTK抑制剂的关联表现出最大的风险降低效果。未来的这些药物类别试验应考虑使用rTK抑制剂而非nrTK抑制剂。