《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Atmospheric Aerosol Neurotoxicity and Parkinson's Disease: Mechanisms and Perspectives
帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，威胁中老年人群健康，由遗传易感性、环境暴露和神经系统衰老共同作用触发，其中大气气溶胶暴露是散发性PD的关键风险因素。作为一种复杂的异质性混合物，大气气溶胶含有神经毒性组分，如金属颗粒物、持久性有机污染物(POPs)和纳米/超细颗粒物，这些组分似乎通过多种途径靶向中脑黑质多巴胺能神经元，包括经嗅觉通路直接入脑、穿透肺-血-脑屏障以及炎症介导的屏障通透性改变。已提出的将气溶胶暴露与散发性PD联系起来的核心分子机制包括氧化应激与线粒体功能障碍、神经炎症与异常小胶质细胞激活、蛋白质稳态破坏与α-突触核蛋白(α-syn)异常聚集，以及表观遗传调控改变。此外，神经毒性效应可能通过氧化应激-神经炎症的正反馈环路、线粒体自噬缺陷与蛋白质聚集的恶性循环以及"多重打击假说"被放大。本综述总结了气溶胶的毒性组分、其入脑途径和致病机制，概述了体外细胞模型和体内动物模型等新兴技术的应用现状，并梳理了包括药理学治疗和表观遗传调控在内的干预策略。研究还分析了当前在机制、模型、人群研究和干预策略方面面临的挑战，并指出未来研究应聚焦于解析多组分协同机制和优化研究模型，从而为探索PD精准防控与治疗的可能策略提供理论支持。
**1 引言**
帕金森病(PD)是全球第二大常见的进行性神经退行性疾病，流行病学数据表明其患病率随年龄增长而急剧上升，在80岁以上人群中达到峰值。大规模全球疾病负担(GBD)荟萃分析一致记录男性人群患病率较高，这一差异归因于职业神经毒物暴露和雌激素介导的神经保护作用的性别特异性差异。目前PD疾病负担增长最快的是正在快速工业化和城市扩张的中等收入国家，这一流行病学趋势主要由人为环境污染和这些地区持续的人口老龄化驱动。遗传性家族性PD仅占所有临床PD病例的约10%，其余90%被归类为散发性PD，其中累积性环境毒物暴露作为核心致病驱动因素，与个体遗传易感性相互作用。多项队列和病例对照流行病学调查证实，长期接触百草枯和毒死蜱等农用化学毒物与PD风险显著升高相关；后续系统评价进一步将这种关联扩展到广泛的空气污染物和重金属污染。
在所有空气污染危害中，大气气溶胶暴露是一种全球普遍存在的环境威胁，其与散发性PD的因果关系在过去十年中引起了迅速扩大的研究关注。大量近期荟萃分析和长期人群队列提供了可靠的流行病学证据，表明慢性PM
2.5暴露显著增加散发性PD的发病风险，并呈现明确的剂量-反应关系；然而，现有的人类纵向数据不足以有力证实PM
2.5暴露会加速已确诊PD患者的疾病进展，相关支持性发现大多来自体外和动物毒理学实验。长期低浓度气溶胶毒物暴露诱导沉默、进行性的神经元损伤，在初始暴露数十年后才在临床上表现出来；这种亚临床神经损伤与衰老和固有遗传易感性协同作用，共同启动和加速PD病理进展。尽管积累的相关人群证据将气溶胶与PD发病联系起来，但多组分大气污染物靶向中脑多巴胺能神经元的整合神经毒性通路仍未完全阐明，关键的机制和转化知识空白尚未解决。本综述系统描绘了神经毒性气溶胶组分、其多种脑内转运途径和核心分子病理级联；进一步评估了现有体外、体内和人群研究模型的优势与局限性，总结了候选药理学和公共卫生干预方法，并讨论了机制解析、实验设计、人群研究和治疗转化方面的突出挑战。本工作的总体目标是提供整合的理论证据，支持开发气溶胶相关散发性PD的精准预防、早期筛查和靶向治疗策略。
**2 大气气溶胶的神经毒性组分及其入脑途径**
**2.1 关键毒性组分**
**2.1.1 金属颗粒物(Fe、Mn、Cu等)及其氧化还原活性**
金属颗粒物是大气气溶胶中重要的神经毒性组分，主要来源于工业活动、化石燃料燃烧、交通排放、土壤扬尘等。其中，铁、锰、铜等过渡金属颗粒物最为常见，并具有明确的神经毒性。这些金属与多巴胺能神经元损伤之间的机制联系得到三个不同转化价值层级的证据支持。体外细胞实验证实这些金属颗粒物具有强氧化还原活性，经细胞摄取后，通过芬顿反应和哈伯-韦斯反应催化产生活性氧(ROS)和活性氮(RNS)，破坏细胞内氧化还原稳态并触发氧化损伤。特别是铜离子直接结合细胞内α-突触核蛋白(α-syn)，驱动其构象重排、寡聚化和纤维化以促进路易小体形成，同时加剧氧化应激和线粒体损伤以放大神经毒性。尽管清晰展示了金属-神经元直接相互作用，但这些体外系统无法重现生物体内完整的呼吸吸收、体循环和血脑屏障(BBB)转运途径。体内啮齿动物暴露模型进一步证明，长期锰暴露导致中脑黑质内金属沉积，并通过锰依赖性氧化应激和线粒体功能障碍选择性损伤多巴胺能神经元。
动物模型忠实再现了人类气溶胶进入中枢神经系统的嗅觉和肺吸入途径，但多巴胺代谢、嗅觉神经回路和金属清除能力的种间差异限制了对人类散发性PD的直接外推。来自冶金和焊接工人职业队列的人类流行病学证据表明，慢性锰吸入与PD风险升高相关，社区人群生物监测发现外周血金属水平与全身氧化应激标志物之间存在正相关。然而，人群水平观察仅建立相关性而非确定性因果关系，因为包括共存POPs共暴露、遗传易感性和可变生活方式在内的混杂因素无法完全调整以分离金属颗粒物作为直接病理触发因素。此外，这些金属颗粒物可以吸附其他神经毒性物质并协同增强大气气溶胶的整体神经毒性。
**2.1.2 持久性有机污染物(POPs)(多环芳烃(PAHs)、二噁英)**
POPs是一类具有高毒性、抗降解性和强生物累积性的有机化合物，主要来源于化石燃料燃烧、工业生产和农药施用等。与PD相关的常见POPs包括PAHs、二噁英、有机氯农药等。这些污染物通过吸附在大气气溶胶上广泛分布于环境中。长期暴露导致其在脂肪组织、神经系统和其他组织中累积，并可能发挥持续性神经毒性效应。PAHs是大气气溶胶中最丰富的POPs，其代谢物如苯并[a]芘二醇环氧化物在体外表现出强致癌和神经毒性潜力，通过驱动氧化应激、DNA损伤和蛋白质稳态紊乱靶向并损害多巴胺能神经元。作为高毒性污染物，二噁英可激活芳烃受体(AhR)信号通路，该通路在实验室检测中与神经炎症、多巴胺合成酶活性抑制、多巴胺分泌减少和多巴胺能神经元凋亡增加相关。此外，毒死蜱作为一种广泛使用的有机磷农药，可通过大气气溶胶形成可吸入暴露。流行病学研究中长期暴露与PD风险增加近两倍相关，其神经毒性在实验系统中主要通过损害神经元自噬和异常蛋白质累积介导。
**2.1.3 纳米/超细颗粒物的物理特性**
纳米颗粒物和超细颗粒物(粒径≤0.1 μm)代表大气气溶胶中最具潜在神经毒性的组分之一，主要来源于化石燃料燃烧、工业纳米材料生产和交通排放等。其神经毒性潜力似乎与其独特的物理特性相关。与粗颗粒物相比，纳米/超细颗粒物具有大比表面积、高表面反应性和强穿透能力，可吸附大量金属颗粒物和POPs等神经毒性物质，在实验室模型中可能大幅放大整体毒性效应。由于其极小尺寸，在动物实验中可轻易穿透呼吸道黏膜屏障和肺泡屏障进入体循环，随后穿过BBB进入大脑。它们还可以通过鼻嗅上皮直接进入大脑，绕过BBB，并可能加速临床前系统中神经毒性改变的出现。此外，表面电荷和形状等物理特性似乎调节神经毒性。带正电荷的纳米颗粒物倾向于更容易结合细胞膜，可能导致膜损伤，而不规则形状的纳米颗粒物可对培养细胞引起更严重的机械损伤。烟尘纳米颗粒物作为PM
2.5的主要组分，已在体外和体内被证明可触发多巴胺能神经元铁死亡，这一过程被提出作为可能促进PD发生发展的新机制，进一步凸显了纳米/超细颗粒物的神经毒性潜力。
**2.2 从暴露位点到大脑的转运机制**
**2.2.1 经嗅觉通路直接入脑**
嗅觉通路是大气气溶胶(尤其是纳米/超细颗粒物和亲脂性污染物)直接进入大脑的关键途径，也是PD病理改变的早期靶点之一。PD患者早期常表现为嗅觉减退，这与嗅觉通路的病理损伤密切相关，大气气溶胶暴露被假设为导致这一现象的关键因素。在动物模型中，大气气溶胶中的毒性组分包括纳米/超细颗粒物和多环芳烃可随吸入空气进入鼻腔，接触鼻嗅上皮并被嗅神经元纤毛捕获。这些组分可能通过两条途径到达大脑：第一，通过嗅神经元轴突转运，沿嗅球-嗅束-边缘系统通路直接到达大脑，靶向嗅球、海马、黑质等区域并驱动局部神经损伤；第二，通过嗅上皮基底细胞进入嗅黏膜固有层，然后经淋巴或血液循环间接到达大脑，尽管该途径的转运效率远低于直接轴突转运。研究表明，慢性暴露于大气气溶胶的小鼠嗅球中可检测到大量颗粒物蓄积，伴有嗅神经元变性和坏死以及炎性细胞浸润，进一步支持嗅觉通路在临床前系统中介导气溶胶毒物入脑的关键作用。这种损伤可能先于PD典型运动症状的出现。
**2.2.2 肺-血-脑屏障的穿透与破坏**
穿透肺-血-脑屏障是大气气溶胶进入大脑的另一主要途径，主要适用于能够穿过肺泡屏障的颗粒物(如纳米/超细颗粒物)和可溶性毒性组分(如金属离子、可溶性有机污染物)。吸入呼吸道后，直径≤2.5 μm的细颗粒物可达肺泡，其中纳米/超细颗粒物在动物实验中可能直接穿过肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞进入体循环。可溶性毒物(如铁、锰离子、多环芳烃代谢物)可通过被动扩散或主动转运穿过肺泡上皮进入循环。血液中的毒性组分必须穿过BBB才能到达大脑并发挥神经毒性效应。然而，在临床前模型中，大气气溶胶中的纳米/超细颗粒物似乎通过多种机制穿过BBB：第一，通过内皮细胞胞吞作用，随后转胞吞进入脑实质；第二，通过损害BBB完整性并增加屏障通透性，使毒物进入大脑。例如，PM
2.5暴露与体外BBB内皮细胞紧密连接蛋白(如Occludin、zonula occludens-1[ZO-1])表达降低相关，这可能破坏紧密连接结构、提高BBB通透性，使更多毒性组分进入大脑并选择性损伤多巴胺能神经元。
**2.2.3 全身炎症与屏障通透性改变**
在人类和动物研究中，大气气溶胶暴露可能触发全身炎症，进而通过增加屏障通透性促进毒性组分入脑。这代表一种间接入脑途径，也是被提出放大气溶胶相关神经毒性的关键机制。进入呼吸道或血液后，大气气溶胶中的毒性组分(如金属颗粒物、多环芳烃)可能激活免疫系统，诱导巨噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞的募集和活化，释放包括白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)在内的促炎细胞因子，从而支持全身炎症反应。这些细胞因子可通过循环到达大脑，作用于BBB内皮细胞和星形胶质细胞，降低内皮紧密连接蛋白表达，可能破坏BBB完整性并增加屏障通透性。同时，炎性细胞因子可能激活脑内小胶质细胞，驱动中枢神经系统炎症并进一步增强临床前系统中的神经损伤。此外，全身炎症可能扰乱机体氧化还原平衡，促进ROS产生，并间接损害BBB和脑实质细胞，为气溶胶毒物入脑创造有利条件。流行病学研究表明，慢性暴露于大气气溶胶的个体循环炎性细胞因子水平显著升高，这与PD风险增加呈正相关，提示全身炎症可能是连接气溶胶暴露与PD相关病理改变的重要中间途径。
**3 大气气溶胶诱导的神经毒性及PD相关病理的核心分子机制**
**3.1 氧化应激与线粒体功能障碍**
**3.1.1 ROS/RNS爆发性产生与抗氧化防御崩溃**
氧化应激是解释大气气溶胶暴露相关多巴胺能神经元损伤的核心机制之一，也是PD患者观察到的重要病理特征。大气气溶胶中的多种毒性组分(如金属颗粒物、纳米/超细颗粒物、多环芳烃)驱动大量ROS和RNS产生，同时抑制内源性抗氧化防御系统，支持这一级联的证据可分为转化强度不同的体外、体内和人群数据集。体外实验系统包括原代多巴胺能神经元培养和人中脑类器官，显示过渡金属通过芬顿和哈伯-韦斯反应催化过氧化氢(H
2O
2)转化为高活性羟基自由基(·OH)，广泛损伤细胞内蛋白质、脂质和DNA。纳米/超细颗粒物激活细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)以增加超氧阴离子产生，表面吸附的毒物进一步放大ROS积累；PAHs等有机污染物产生反应性代谢中间体刺激氧化爆发并同时抑制抗氧化酶活性。这些简化细胞平台能够精确解析亚细胞毒性事件，但缺乏哺乳动物中存在的系统性肺吸收、循环炎症信号和完整BBB调节。长期全身吸入小鼠模型模拟人类终生环境气溶胶暴露，暴露动物黑质多巴胺能神经元中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性显著抑制，细胞内谷胱甘肽(GSH)耗竭，导致ROS积累失控、脂质过氧化和神经元铁死亡。
动物模型重建了完整的肺-脑暴露级联，但大多数实验室暴露浓度超过典型的低剂量慢性人类环境暴露，给直接临床转化带来不确定性。高污染地区居民的人类流行病学调查发现，长期PM
2.5暴露人群中循环氧化应激生物标志物持续升高，多项队列研究确认气溶胶暴露强度与PD发病风险之间存在正剂量-反应关系。然而，人类外周生物标志物测量仅反映全身外周损伤，无法直接可视化人类中脑黑质内的线粒体和神经元病变，需要补充毒理学模型以验证因果分子通路。机体抗氧化防御系统主要包括酶促抗氧化剂[SOD、GSH-Px、过氧化氢酶(CAT)]和非酶促抗氧化剂[GSH、维生素C(VC)、维生素E(VE)]，它们清除过量ROS/RNS以维持氧化还原稳态。然而，长期大气气溶胶暴露导致ROS/RNS产生超过抗氧化系统的清除能力，抑制抗氧化酶活性并降低非酶促抗氧化剂水平，导致抗氧化防御崩溃。例如，PM
2.5暴露显著降低多巴胺能神经元中SOD和GSH-Px活性并减少GSH含量，导致大量ROS积累。这进一步触发细胞膜脂质过氧化、蛋白质氧化修饰和DNA损伤，最终导致多巴胺能神经元变性和坏死。此外，氧化应激可诱导多巴胺能神经元铁死亡并加速PD相关病理进展。
**3.1.2 线粒体复合物I抑制与能量代谢危机**
线粒体是细胞内能量代谢的核心场所和ROS产生的主要来源。同时，多巴胺能神经元具有高能量需求，更容易受到线粒体功能障碍的影响，这已被确定为连接大气气溶胶暴露与PD相关神经毒性的关键候选机制。在实验模型中，大气气溶胶中的毒性组分似乎直接靶向线粒体，抑制线粒体复合物I活性，可能触发能量代谢危机并促进ROS产生，形成自我强化的恶性循环。线粒体复合物I(NADH-辅酶Q还原酶)是线粒体呼吸链的关键组成部分，负责将电子从NADH转移至辅酶Q并参与ATP合成。大气气溶胶中的金属颗粒物(锰、汞)和多环芳烃代谢物可能直接结合线粒体复合物I亚基并抑制其活性，阻断线粒体呼吸链，中断电子传递并降低ATP产生。这可能无法满足多巴胺能神经元的能量需求并导致神经元功能障碍。同时，中断的电子传递导致大量电子泄漏，与氧结合产生ROS，进一步损害线粒体结构和功能——引起线粒体肿胀、膜电位(ΔΨ)降低和线粒体DNA(mtDNA)损伤。这最终可能在体外和体内激活线粒体凋亡途径并促进多巴胺能神经元凋亡。研究证实PD患者黑质中线粒体复合物I活性显著降低，慢性暴露于大气气溶胶的小鼠黑质多巴胺能神经元中也观察到类似的线粒体功能障碍，表明线粒体复合物I抑制是大气气溶胶可能导致PD的关键步骤。
**3.1.3 与PD相关基因(如PINK1、Parkin)的相互作用**
大气气溶胶可能诱导的氧化应激和线粒体功能障碍也可与PD相关致病基因(如PINK1、Parkin)相互作用，进一步放大神经毒性效应并促进PD的发生发展。PINK1和Parkin是与PD相关的重要致病基因，其编码的蛋白质主要参与线粒体自噬，清除受损线粒体并维持线粒体稳态。PINK1或Parkin基因突变损害线粒体自噬，阻止受损线粒体及时清除，导致ROS积累和神经元损伤。
长期大气气溶胶暴露升高氧化应激并引起线粒体损伤，进而影响PINK1/Parkin介导的线粒体自噬途径：ROS可氧化修饰PINK1和Parkin蛋白，抑制其活性并减少线粒体自噬，导致受损线粒体持续积累并进一步加剧氧化应激和神经元损伤。线粒体损伤可诱导PINK1在线粒体膜上积累，募集Parkin并启动线粒体自噬。然而，大气气溶胶可能诱导的严重线粒体损伤超过PINK1/Parkin通路的调节能力，引起线粒体自噬功能障碍并最终导致多巴胺能神经元凋亡。此外，携带PINK1或Parkin基因易感位点的个体存在固有线粒体自噬缺陷，长期暴露于大气气溶胶时对氧化应激和线粒体损伤的耐受性较低，其PD风险显著增加，表明环境暴露与遗传因素的相互作用在PD发病机制中发挥重要作用。
**3.2 神经炎症与异常小胶质细胞激活**
**3.2.1 NLRP3炎症小体激活与IL-1β、TNF-α释放**
神经炎症是大气气溶胶诱导多巴胺能神经元损伤的关键机制，也是PD病理进展的重要组成，其中NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎症小体激活代表神经炎症反应的中心步骤。连接气溶胶毒物与NLRP3炎症小体激活的机制证据来自三个转化可靠性不均的研究平台。体外神经元-小胶质细胞共培养模型证明，纳米/超细颗粒物、过渡金属和PAHs进入神经细胞触发ROS过度产生和线粒体损伤，作为上游启动信号驱动NLRP3蛋白寡聚化，募集ASC和pro-caspase-1，组装功能性NLRP3炎症小体复合物。激活的caspase-1切割pro-IL-1β和pro-IL-18产生成熟促炎细胞因子，同时在细胞培养系统中启动焦亡性细胞死亡以放大局部炎症反应。这些共培养实验分离了直接的胶质-神经元炎性串扰，但无法重现完整生物体中观察到的全身外周炎症和肺-脑屏障渗漏。慢性鼻内和全身吸入小鼠模型进一步验证，气溶胶暴露刺激脑内小胶质细胞NF-κB信号通路，上调NLRP3、IL-1β和TNF-α的转录以维持持续中枢神经炎症。
处理小鼠黑质内表现出强烈的NLRP3炎症小体激活、促炎细胞因子分泌升高和进行性多巴胺能神经元丢失；胶质细胞特异性NLRP3敲除的转基因小鼠品系在气溶胶暴露后神经元损伤显著减轻，证实了该炎症小体的致病作用。虽然动物模型复制了气溶胶吸入和脑炎症的完整生理级联，但小胶质细胞极化和炎症信号的种间差异限制了对人类中枢神经系统病理的直接外推。人类流行病学队列研究确定，长期PM
2.5暴露人群中循环IL-1β和TNF-α水平显著升高，且外周炎性细胞因子浓度升高在多个数据集与PD风险增加呈正相关。然而，人类血液细胞因子测量仅反映全身外周炎症，无法确认人类脑内小胶质细胞中NLRP3炎症小体的直接激活，需要补充体外和动物毒理学数据以建立因果炎症通路。大气气溶胶中的毒性组分(如纳米/超细颗粒物、金属颗粒物、多环芳烃)可进入大脑，刺激小胶质细胞和星形胶质细胞，诱导NLRP3炎症小体激活，随后引发炎症反应并释放大量促炎细胞因子，造成神经炎症损伤。NLRP3炎症小体是由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白含有CARD(ASC)和caspase-1组成的多蛋白复合物，可被ROS、线粒体损伤和外来颗粒物等多种信号激活。大气气溶胶诱导的ROS产生和线粒体损伤作为激活信号，诱导NLRP3蛋白寡聚化，募集ASC和caspase-1，形成活性NLRP3炎症小体。激活的caspase-1切割pro-IL-1β和pro-IL-18生成IL-1β和IL-18等成熟促炎细胞因子，同时诱导焦亡，放大炎症反应。此外，大气气溶胶暴露可刺激核因子-κB(NF-κB)信号通路，促进包括NLRP3、IL-1β和TNF-α在内的炎症相关基因转录，进一步增强炎症反应。这些促炎细胞因子直接损伤多巴胺能神经元并募集更多炎性细胞浸润，建立持续性神经炎症并加速PD相关病理进展。
**3.2.2 小胶质细胞向促炎表型(M1)极化**
小胶质细胞是脑内常驻免疫细胞，表现出促炎(M1)和抗炎(M2)双表型。正常生理条件下，小胶质细胞主要为M2型，清除脑内外来物质和凋亡细胞，分泌抗炎因子并维持中枢神经系统稳态。受到大气气溶胶等外部刺激后，小胶质细胞向M1表型极化并释放大量促炎因子，造成神经炎症损伤。大气气溶胶中的毒性组分进入大脑后可能通过激活TLR4/NF-κB和JAK/STAT等信号通路诱导小胶质细胞M1极化。极化的M1小胶质细胞分泌促炎因子和毒性介质，如IL-1β、TNF-α、IL-6和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。
其中，TNF-α诱导多巴胺能神经元凋亡，而iNOS催化产生大量一氧化氮(NO)，NO与ROS反应形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)，进一步损伤多巴胺能神经元。同时，M1小胶质细胞还可通过吞噬作用损伤多巴胺能神经元，加剧神经损伤。研究表明，慢性暴露于PM
2.5的小鼠黑质中小胶质细胞显著激活并M1极化，促炎细胞因子水平升高，多巴胺能神经元数量减少。小胶质细胞向M1表型极化是大气气溶胶诱导神经炎症和多巴胺能神经元损伤的关键步骤。
**3.2.3 星形胶质细胞反应及其对多巴胺能神经元的影响**
星形胶质细胞是脑内最丰富的胶质细胞，主要负责维持BBB完整性、提供营养支持和清除神经递质，在多巴胺能神经元的生存和功能中发挥重要作用。大气气溶胶暴露可诱导星形胶质细胞反应性激活，从而影响多巴胺能神经元的存活。这种效应是双向的，但在长期暴露下以损伤为主。大气气溶胶中的毒性组分(如纳米/超细颗粒物、多环芳烃)进入大脑后，可能通过ROS和炎性因子等信号诱导星形胶质细胞激活。激活的星形胶质细胞可分为A1表型(促炎)和A2表型(抗炎)。长期大气气溶胶暴露驱动星形胶质细胞向A1表型转化。A1星形胶质细胞分泌大量促炎因子和毒性物质，抑制多巴胺能神经元存活。同时，它们通过减少脑源性神经营养因子(BDNF)等神经营养因子的分泌，降低对多巴胺能神经元的神经营养支持。此外，激活的星形胶质细胞产生丰富的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)并形成胶质瘢痕，阻碍多巴胺能神经元的轴突再生和突触连接，进一步加剧神经损伤。星形胶质细胞激活还损害BBB完整性并增加屏障通透性，使更多大气气溶胶毒性组分进入大脑，形成恶性循环。
**3.3 蛋白质稳态失衡与异常聚集**
**3.3.1 α-syn的构象改变、寡聚化与纤维化**
蛋白质稳态失衡是PD的核心病理特征之一。其中，α-syn的构象改变、寡聚化和纤维化以及路易小体的形成是PD最典型的病理标志。大气气溶胶暴露可显著扰乱蛋白质稳态并可能诱导α-syn异常聚集。α-syn是一种可溶性小蛋白，正常生理条件下主要分布在突触前膜，参与多巴胺释放和突触功能调节。受到外部刺激后，α-syn发生构象改变，从可溶性α-螺旋结构转变为不溶性β-折叠结构，随后寡聚化形成寡聚体，最终聚集为称为路易小体的纤维束。大气气溶胶中的多种毒性组分可诱导α-syn异常聚集：纳米/超细颗粒物可直接结合α-syn并可能诱导其构象改变和寡聚化。例如，PM
2.5可能引起α-syn原纤维构象改变，形成毒性更强、稳定性、聚集能力和神经毒性显著增强的特定变体，且这种效应是全局性的。金属颗粒物(铜、铁)可结合α-syn的结合位点并促进其寡聚化和纤维化。多环芳烃等有机污染物可通过氧化应激损害α-syn结构并可能诱导其异常聚集。此外，大气气溶胶可能诱导的氧化应激和线粒体功能障碍进一步加剧α-syn的异常聚集。异常聚集的α-syn反过来通过抑制蛋白酶体和自噬-溶酶体系统扰乱蛋白质稳态。同时，其寡聚体和纤维产物发挥强神经毒性，直接损伤多巴胺能神经元并促进PD的发生发展。研究证实，慢性暴露于大气气溶胶的人类和动物模型黑质中异常α-syn聚集显著增加，路易小体增多，且与多巴胺能神经元损伤程度正相关。
**3.3.2 蛋白酶体与自噬-溶酶体系统功能受损**
蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统是机体负责清除异常聚集蛋白和维持蛋白质稳态的两大核心系统。当这两个系统功能受损时，异常聚集蛋白无法及时清除，导致其在细胞内积累并造成细胞损伤。大气气溶胶暴露可显著损害蛋白酶体和自噬-溶酶体系统的功能，导致蛋白质稳态失衡，进而促进α-syn异常聚集和多巴胺能神经元损伤。
蛋白酶体系统主要负责清除短寿命、氧化修饰或异常折叠的蛋白质。大气气溶胶可能诱导的ROS产生可氧化修饰蛋白酶体亚基，抑制其活性，使其无法有效清除异常折叠的α-syn，从而促进α-syn寡聚化和聚集。同时，炎性因子(如TNF-α和IL-1β)也可抑制蛋白酶体活性，进一步加剧蛋白质稳态失衡。
自噬-溶酶体系统主要负责清除长寿命蛋白质、异常聚集蛋白和受损细胞器。大气气溶胶中的毒性组分(如金属颗粒物、纳米/超细颗粒物和毒死蜱)可通过多种途径损害自噬-溶酶体系统：抑制自噬启动信号[如腺苷5‘-单磷酸(AMP)激活蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路]以减少自噬体形成；损害溶酶体膜完整性，导致溶酶体酶释放到细胞质中，损害细胞结构和功能，同时抑制自噬体与溶酶体的融合，导致自噬流受阻；诱导溶酶体酶活性降低，阻止自噬体内异常蛋白和受损细胞器的有效降解。例如，毒死蜱暴露可显著抑制自噬流，导致α-syn异常积累和随后多巴胺能神经元丢失，而增强自噬流可有效保护神经元免受毒死蜱诱导的损伤。
**3.3.3 对细胞间传播的潜在促进**
大气气溶胶暴露不仅诱导细胞内α-syn异常聚集，还促进异常聚集α-syn的细胞间传播，导致神经损伤扩散，这是PD病理进行性进展的重要原因。异常聚集的α-syn(尤其是寡聚体)可通过多种方式从受损多巴胺能神经元释放到细胞外微环境，然后被周围健康多巴胺能神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞摄取。这进一步诱导这些细胞内源性α-syn的构象改变和异常聚集，形成“多米诺效应”并引起神经损伤的广泛传播。大气气溶胶暴露可通过多种机制促进α-syn的细胞间传播：诱导细胞凋亡或坏死，导致细胞破裂并释放大量异常α-syn；激活细胞内分泌途径，通过胞吐促进异常α-syn释放到细胞外空间；损害细胞间突触连接，增加细胞外空间通透性，为异常α-syn扩散提供有利条件；诱导小胶质细胞激活，小胶质细胞吞噬异常α-syn后可能将其释放到细胞外空间，进一步促进其传播。此外，大气气溶胶诱导的神经炎症和BBB损伤也可增加脑微环境紊乱，促进异常α-syn在不同脑区之间的传播，导致PD病理改变从嗅球和黑质逐渐扩散到大脑皮层等区域，引发更广泛的神经功能障碍。
**3.4 表观遗传调控改变**
**3.4.1 DNA甲基化对神经毒性相关基因的调控**
表观遗传调控是指在不改变DNA序列的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制调节基因转录和表达，从而调控细胞生理和病理过程。大气气溶胶暴露可改变DNA甲基化水平，调节神经毒性相关基因的表达，进一步诱导多巴胺能神经元损伤，参与PD的发生和进展。DNA甲基化主要发生在基因启动子区CpG岛，通常导致转录沉默；其异常改变与多种神经退行性疾病密切相关。大气气溶胶中的毒性组分(如多环芳烃、金属颗粒物)可通过影响DNA甲基转移酶(DNMTs)和TET去甲基化酶的活性来修饰神经毒性相关基因的甲基化状态。一方面，它们可升高DNMT活性，增加PD相关保护基因(如BDNF、PINK1、Parkin)启动子区CpG岛的甲基化，抑制其转录和表达，削弱其对多巴胺能神经元的神经保护作用。另一方面，它们可抑制TET去甲基化酶活性，降低促炎和促凋亡基因(如IL-1β、TNF-α、Bax)的甲基化，促进其表达，加剧神经炎症和神经元凋亡。例如，多环芳烃暴露增加BDNF启动子区甲基化，抑制BDNF表达，减少对多巴胺能神经元的神经营养支持并引起神经元损伤。锰暴露改变Parkin基因的甲基化状态，抑制其表达，损害线粒体自噬并加剧线粒体损伤和氧化应激。
**3.4.2 非编码RNA(如miRNA)表达谱变化**
非编码RNA(ncRNAs)是一类不编码蛋白质的RNA分子。其中，微RNA(miRNAs)是研究最广泛的，它们通过结合靶mRNA的3‘-非翻译区调控基因表达，抑制翻译或促进mRNA降解。MiRNAs在多巴胺能神经元的发育、生存和功能维持中发挥关键作用。大气气溶胶暴露可显著改变脑内miRNA表达谱，通过靶基因调控诱导神经毒性并促进PD发病。大量研究表明，慢性暴露于大气气溶胶(如PM
2.5)的人类和动物模型黑质中多种miRNA表达显著异常，其中一些与PD发病机制密切相关。例如，miR-7和miR-133b在PD患者脑中显著下调。MiR-7靶向并抑制α-突触核蛋白表达以减少其异常聚集，而miR-133b调节多巴胺能神经元的分化和存活。气溶胶暴露下调这两种miRNA，解除对α-突触核蛋白的抑制并损害多巴胺能神经元存活，从而加剧神经损伤。此外，炎症相关miRNA如miR-146a和miR-155在气溶胶暴露后显著上调；它们通过促进促炎细胞因子表达增强神经炎症，进一步损伤多巴胺能神经元。这些发现表明，异常miRNA表达谱可能是大气气溶胶诱导PD的关键表观遗传机制，并有望成为PD早期诊断和治疗的潜在靶点。
**3.4.3 组蛋白修饰在持续性炎症反应中的作用**
组蛋白修饰是另一主要的表观遗传调控机制，主要包括乙酰化、甲基化和磷酸化，通过重塑染色质结构影响基因转录和表达。组蛋白乙酰化通常与转录激活相关，而组蛋白甲基化发挥多种效应，既可促进也可抑制转录。其失调与神经炎症和神经元损伤密切相关。大气气溶胶暴露可通过改变组蛋白修饰模式调节炎症相关基因的表达，维持慢性神经炎症，从而诱导多巴胺能神经元损伤。大气气溶胶中的毒性组分(如纳米/超细颗粒物、多环芳烃)可通过激活相关修饰酶改变组蛋白修饰水平。一方面，它们激活组蛋白去乙酰化酶(HDACs)，减少组蛋白乙酰化，抑制抗炎基因和神经营养因子基因的转录，并促进促炎基因转录以放大神经炎症。另一方面，它们可能刺激组蛋白甲基转移酶，诱导H3K4me3和H3K27me3等组蛋白修饰异常水平，调节炎症相关基因(如NLRP3、IL-1β)的表达并维持持续性神经炎症。例如，PM
2.5暴露可能刺激HDACs，降低组蛋白乙酰化，抑制BDNF表达，并上调包括IL-1β和TNF-α在内的促炎基因，加重神经炎症和多巴胺能神经元损伤。此外，组蛋白修饰可与DNA甲基化和miRNA调控相互作用，形成复杂的表观遗传调控网络，共同介导大气气溶胶诱导的神经毒性。研究表明，烟尘纳米颗粒物可通过调节m6A RNA甲基化促进多巴胺能神经元铁死亡，进一步丰富了大气气溶胶诱导PD的表观遗传机制。
**3.5 关键分子通路的串扰与级联放大**
**3.5.1 氧化应激-神经炎症正反馈环路**
氧化应激和神经炎症并非独立作用，它们相互作用形成正反馈环路，共同放大大气气溶胶诱导的神经毒性效应。这是PD发病机制持续进展的关键驱动因素。大气气溶胶中的毒性组分进入大脑后，首先可能引发ROS/RNS爆发产生并诱导氧化应激。氧化应激不仅直接损伤多巴胺能神经元，还作为激活信号启动神经炎症。ROS
