《自然医学》：细胞疗法成功治疗重度类风湿性关节炎

CAR-T细胞疗法等免疫疗法主要用于治疗癌症。未来，这些利用患者自身免疫细胞制造的个体化疗法，或许也能帮助治愈自身免疫性疾病。目前，柏林夏里特医学院（Charité – Universit?tsmedizin Berlin）已对六名患有严重类风湿性关节炎的患者进行了这种治疗。研究人员在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上发表了这项全球首个此类临床试验的结果：所有参与者的疾病活动度均显著降低。在观察期结束时，其中三名患者已不再需要服用任何类风湿性关节炎药物。

　　

目前，柏林夏里特医学院（Charité – Universit?tsmedizin Berlin）已对六名患有严重类风湿性关节炎的患者进行了这种治疗。研究人员在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上发表了这项全球首个此类临床试验的结果：所有参与者的疾病活动度均显著降低。在观察期结束时，其中三名患者已不再需要服用任何类风湿性关节炎药物。

类风湿性关节炎是一种慢性疾病，患者的免疫系统会错误地攻击自身关节。这会导致反复的炎症和关节肿胀，随着病情发展，最终可能导致关节损伤。目前可用的治疗方法通常可以控制炎症，但无法治愈该疾病。因此，患者需要终身服药，包括抗炎药和免疫抑制剂，并承受所有相关的副作用。

在某些患者中，即使是几种较新的疗法也无法产生足够的疗效。医生们会将这种疾病称为难治性疾病。对于受影响的患者而言，这意味着持续的疼痛、活动受限以及生活质量的严重下降。“其中一个原因可能是致病B细胞——适应性免疫系统的记忆细胞，它们在感染后可能存活在淋巴结、骨髓或关节组织中，在那里它们会产生针对自身组织的有害抗体，并反复引发炎症，”大卫·西蒙教授解释道。他与夏里特医院风湿病和临床免疫学系的格哈德·克伦克教授共同设计了针对该患者群体的临床试验。

研究人员希望，CAR-T细胞（即在实验室中经过基因改造的患者自身免疫细胞）能够选择性地追踪致病B细胞，即使它们位于组织深处，也能尽可能地重置病理性B细胞记忆，从而有效地使B细胞系统重新启动。

细胞疗法可以重置免疫系统。

CAR-T细胞疗法最初是为癌症治疗而开发的，如今应用范围越来越广。在癌症治疗中，患者自身的免疫细胞会接受一种“训练”，使其能够特异性地识别并清除肿瘤细胞；而在自身免疫性疾病的治疗中，其目标则是引导免疫细胞攻击致病记忆细胞。“许多B细胞，包括血液或淋巴系统癌症中的异常B细胞以及类风湿性关节炎中的致病B细胞，其表面分子CD19都是一种识别标志。你可以把它想象成一种‘名牌’，”David Simon解释道。“为了使CAR-T细胞能够识别并清除致病细胞，我们会在患者自身的免疫细胞上添加一种受体，该受体就像一个CD19的搜索传感器。”

对于这种CD19 CAR-T细胞疗法，首先要从患者血液中采集T细胞。这些免疫细胞通常能够识别并清除受感染或异常的细胞。在实验室中，研究人员对细胞进行基因改造，使其具备关键的识别特征：一种嵌合型或人工抗原受体，称为CAR，它能特异性??地与CD19分子结合。在将这些改造后的免疫细胞通过单次输注回患者体内之前，需要进行一个短期的化疗疗程，以便在免疫系统中腾出空间。这会暂时减少某些免疫细胞的数量，从而使CAR-T细胞能够有效地增殖并发挥其功能。一旦回输到体内，这些改造后的免疫细胞就开始寻找CD19标记，并特异性地攻击携带该标记的细胞。通过这种方式，它们会暂时清除所有CD19阳性的B细胞，使免疫系统得以重置，并有助于清除关节中那些难以触及的、长期存在的致病B细胞。

这种方法对难治性类风湿性关节炎有效吗？

为了开展全球首个评估CD19 CAR-T细胞疗法治疗类风湿性关节炎的安全性和有效性的临床试验，柏林夏里特医院的研究团队最初招募了六名病情特别严重的患者。这六名患者（三女三男）年龄在31岁至69岁之间，在过去十年中接受过多达八种靶向治疗或生物制剂治疗，但均未取得理想疗效。

关键问题在于CAR-T细胞能否追踪到关节中致病的B细胞，以及这种疗法是否不仅有效而且安全。对于研究人员而言，COMPARE试验第一阶段的结果令人鼓舞：“所有六名患者的疾病活动度均显著降低。在长达一年的随访期间，三名患者无需服用任何类风湿关节炎药物即可持续缓解病情，”柏林夏里特医院和德国风湿病研究中心（DRFZ，莱布尼茨研究所）联合临床风湿病研究小组负责人格哈德·克伦克（Gerhard Kr?nke）报告说。“考虑到此前没有任何一种现有疗法能够充分缓解他们的症状，这一结果尤其令人瞩目。”

这种细胞疗法似乎不仅仅暂时抑制了关节炎症：经过改造的免疫细胞还能追踪并清除骨髓、淋巴结和关节组织等更深层组织中的致病B细胞。在随后十二个月的定期随访中，研究团队发现类风湿性关节炎特征性自身抗体的水平显著下降。David

Simon补充道：“当B细胞系统随后恢复时，主要是尚未被疾病塑造的幼稚B细胞重新出现。相比之下，治疗前存在的针对自身组织的B细胞在几乎所有患者体内都已检测不到，这表明该疗法或许确实能够重置病理性免疫记忆。”来自先前疫苗接种的保护性抗体，例如水痘或破伤风疫苗，仍然可以检测到。尽管B细胞数量显著减少，但保护性抗体记忆似乎在很大程度上得以保留。然而，该疗法对免疫系统的任何长期影响仍需进一步研究。

初步成功，但仍有很长的路要走。

该试验表明，在某些患者中，单次CAR-T细胞治疗即可带来持续的无症状期，无需药物治疗——这种疾病非活动状态被称为缓解期。对于部分对治疗反应不佳的类风湿性关节炎患者，未来或许可以有针对性地重置病理性免疫记忆，从而阻止持续性炎症，而无需持续使用药物抑制炎症。

然而，CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病（尤其是类风湿性关节炎）治疗中仍处于实验阶段。目前尚无该疗法的长期疗效经验。此外，本次试验中患者对该疗法的反应也存在差异：部分患者未达到完全缓解，甚至有一例患者在最初的停药缓解期后病情复发。相比之下，研究人员认为目前获得的安全性数据令人鼓舞。“受试者接受CD19 CAR-T细胞治疗后，我们观察到所有受试者均出现短暂的轻度至中度细胞因子释放综合征（CRS），且易于控制。未出现严重的神经系统并发症或其他严重不良事件，感染也极为罕见。”柏林夏里特医院血液学、肿瘤学和癌症免疫学系血液学早期临床试验中心主任Marie Luise Hütter-Kr?nke博士解释道。

在第二阶段试验中，研究人员将招募另外十名患者，比较这种新的治疗方法与一种已获批准用于治疗类风湿性关节炎、同样靶向B细胞的药物。他们希望借此确定CAR-T细胞疗法是否具有更强效、更持久的疗效，以及是否真的能够重置免疫记忆。如果这项新疗法在本次试验及其他更大规模的试验中得到证实，它最终可能成为那些生活受到严重影响且目前尚无有效治疗方案的患者的一种新的选择。