Science：一种领先的心力衰竭药物为心脏提供动力

研究人员发现，SGLT2抑制剂（一类最初用于治疗糖尿病、现广泛用于治疗心力衰竭的药物）的作用机制是激活一种关键酶，帮助心肌细胞更有效地产生和利用能量。这项今天发表在《科学》杂志上的研究，有望填补长期以来人们对这类药物认知上的空白，并为心力衰竭的潜在新疗法打开大门。

　　

这项由宾夕法尼亚大学佩雷??尔曼医学院的研究人员主导的研究发现，SGLT2抑制剂可以直接激活心肌细胞中的一种名为PANK1的酶。这种激活作用会促进辅酶A（CoA）的生成，辅酶A是营养物质转化为能量所必需的分子。研究人员发现，CoA生成量的增加改善了人类心肌细胞的收缩和舒张能力，而这两种关键功能在心力衰竭中均会受损。

“我们的研究结果表明，这些药物有助于衰竭的心脏恢复其能量产生能力，”资深作者、宾夕法尼亚大学医学院塞缪尔·贝莱特心脏病学教授兼生理学系主任佐尔坦·阿拉尼医学博士、哲学博士表示。“我们发现PANK1是这些药物的直接靶点，并且激活该通路可以改善心肌细胞的功能。这或许可以解释患者服用这些药物后所获得的诸多显著益处。”

弄清楚它为什么有效

多年来，医生们一直知道 SGLT2 抑制剂能显著降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，但却很难解释其确切原因，因为这些药物的设计目标是肾脏中的 SGLT2 蛋白，而不是心脏中的 SGLT2 蛋白。

研究人员利用移植受者和捐献者的心脏组织发现，SGLT2抑制剂能够增强心脏利用多种能量来源的能力，包括糖类、脂肪、氨基酸和酮类。这些药物还能提高辅酶A（CoA）的水平，而辅酶A在细胞能量产生中起着至关重要的作用。为了探究其作用机制，研究团队将研究结果追溯到PANK1，这是一种调控CoA生成过程中第一步也是最关键一步的酶。研究人员证实，这些药物能够与PANK1发生物理结合并激活它。

“我们发现，单独激活PANK1就能重现药物的许多益处，而阻断该通路则会基本消除这些益处，这一发现尤其令人信服，”该研究的共同作者、Arany实验室的内科住院医师Nicholas Forelli医学博士说。“我们不能完全排除其他作用机制，但数据有力地支持PANK1是主要驱动因素。”

这一发现或许还能解释为什么 SGLT2 抑制剂通常在开始治疗几天后就能使心力衰竭患者受益。

未来充满无限可能

尽管多年来人们对这些药物进行了研究，但PANK1的作用却一直未被注意到。“说实话，没人想到要研究它，”阿拉尼说。“研究人员知道这些药物对心脏有重要作用，但负责这些作用的靶点却一直难以捉摸。”

这些发现可能对未来的药物研发具有重要意义。虽然SGLT2抑制剂疗效显著，但它们也会引起一些副作用，例如尿路感染、脱水，以及在极少数情况下，糖尿病酮症酸中毒。“最令人兴奋的研究方向之一是开发直接靶向PANK1的药物，”Arany说道，“这或许能让我们在获得心脏益处的同时，避免现有疗法的一些副作用。我们目前正在积极开展这方面的研究。”