Science：目前规模最大的自闭症分子互作图谱揭示潜在治疗靶点

　　

自闭症谱系障碍（ASD）以极高的遗传异质性为特征，目前已鉴定出超过250个风险基因。然而，科学界仍不清楚，这些基因的突变如何导致大脑发育的变化，以及如何将这些知识转化为有效的治疗方法。

为了回答这些问题，加州大学旧金山分校的研究人员近日绘制了到目前为止规模最大的自闭症分子相互作用图谱。他们意外地发现，多个基因和突变汇聚于少数共同的蛋白质网络中，这为精准药物的开发扫清了一大障碍。

这项研究成果于8月27日发表在《Science》杂志上，为了解自闭症的生物学特征提供了宝贵的资源。

共同通讯作者、加州大学旧金山分校的Nevan J. Krogan教授表示：“这项科学研究证明，自闭症是写在我们基因里面的。这项研究分析了发生改变的确切分子机制，包括具体的蛋白质相互作用，甚至是可作为药物靶点的具体结合位点。”

“此外，我们在此建立的研究框架不仅仅限于自闭症。它是一份蓝图，可将几乎任何疾病（从神经退行性疾病到癌症）的遗传学研究转化为切实可行的治疗策略。”

研究人员利用亲和纯化-质谱（AP-MS）技术，系统绘制了100个高可信度自闭症风险基因的蛋白质相互作用图谱，鉴定出超过1,800种蛋白质相互作用，其中87%此前从未报道过。

随后，他们分析了54个患者来源的错义突变，揭示了不同的遗传变异如何重构蛋白质相互作用网络，从而对大脑发育产生趋同效应。

让研究人员意外的是，自闭症的遗传多样性最终汇聚于少数几个共同的分子通路。尽管自闭症可能由数百个不同的基因引起，但这些基因中的相关突变往往只会改变少数蛋白质复合物，其数量比预期要少得多。

这一发现意味着，人们或许能够开发出针对共同分子枢纽的疗法，而无需针对每种突变分别研发不同的药物。这一新发现有望大大加速新疗法的研发进程，并提升患者的治疗效果。

研究人员发现，致病突变不仅会破坏基因，还会以趋同的方式重构蛋白质网络。不同风险基因中的不同突变，在蛋白质互作方式上产生了让人惊讶的相似变化。

例如，FOXP1和FOXP2基因中的致病突变最终都导致同一组FOXP1-FOXP4蛋白质互作的破坏，并在实验室培养的大脑类器官中引发皮层神经元的过早发育以及神经回路兴奋性的增加。

这项研究还利用人工智能（AI）精准揭示了致病突变的作用位点。通过将相互作用图谱与AlphaFold结构预测相结合，研究人员精确定位了蛋白质界面的哪个位置因突变而破坏，从而有助于设计出能稳定有益相互作用或阻断有害相互作用的药物。

总的来说，这项工作建立了一个可扩展的框架，能够系统性探究自闭症蛋白质组，并对可成药的蛋白质界面进行优先级排序，为旨在恢复神经发育轨迹的精准治疗策略打下了基础。

研究建立了一个将致病性基因变异与蛋白质互作网络、分子机制及治疗靶点联系起来的一般性框架。除了自闭症之外，这一框架为如何将任何疾病的遗传学特征转化为治疗策略提供了一个新模型，有望应用于神经学、肿瘤学和传染病领域。

共同通讯作者、加州大学旧金山分校的Matthew W. State博士表示：“这项最新研究为发现治疗靶点开辟了一个全新的领域，并有望催生新一代创新药物，从而彻底改变我们在临床实践中的治疗能力。”