阿尔茨海默病多血统多基因风险评分与多样化人群中的认知衰退及神经病理学标志相关

《Nature Genetics》：A multiancestry polygenic risk score for Alzheimer’s disease is associated with cognitive decline and neuropathological hallmarks in diverse populations

　　

先前推导的阿尔茨海默病多基因风险评分在不同血统中的表现不一致。研究人员利用应用于欧洲血统、非裔美国人、加勒比西班牙裔和东亚队列的全基因组关联研究汇总统计数据，开发了一种不依赖于 APOE 的多血统 AD PRS。该 PRS 的表现在一个大型独立多血统数据集中进行了评估，并在几个额外的多血统队列中进行了验证。该 PRS 在欧洲血统、非裔美国人、加勒比西班牙裔和美国原住民西班牙裔群体中与 AD 显著相关，每增加一个 PRS 标准差，调整后的比值比在1.14至1.52之间。PRS 的表现也在重复队列中得到了验证（比值比：1.21–1.65）。该 PRS 还与较差的记忆、执行功能和语言表现，更严重的 AD 相关神经病理学负担，海马体积缩小，脑脊液 amyloid-β₄₂ 水平降低以及总 tau 和磷酸化 tau 水平升高相关，并且在女性中观察到更强的磷酸化 tau 关联。研究结果支持将具备血统感知能力的 PRSs 作为更广泛的多模态风险分层框架组成部分的价值。

迟发性阿尔茨海默病是一种以认知衰退和记忆受损为特征的进行性疾病，影响着美国约690万人。AD的临床病程持续多年，通常以轻微的认知变化开始，然后发展为明显的痴呆。尽管个体之间的衰退速率不同，但越来越多的证据表明，遗传因素在塑造认知恶化的发病和轨迹中起着核心作用。尽管 APOE ε4 等位基因仍然是最强的已知遗传风险因素，但全基因组关联研究已经发现了许多其他常见的和罕见的变异，这些变异主要在欧洲血统个体中促成多基因易感性，而在其他人群中则较少。多基因风险评分将多个遗传变异的效应聚合为一个单一的遗传易感性定量测量指标，每个变异均根据GWAS汇总统计量进行加权。然而，在AD GWAS数据集中，多样化遗传血统的代表性不足是PRS应用面临的一个关键挑战。尽管源自欧洲血统队列的AD PRS在几个非欧洲血统人群中显示出预测价值，但其性能因血统而异，在一些代表性不足的群体中预测价值显著降低。为了确定其在临床上的效用和在早期检测中的潜在作用，在血统多样化的背景下对PRS进行更广泛的评估至关重要。

为此，研究人员开发了一种不依赖于APOE的多血统AD PRS，并在独立队列中进行了验证。研究得出结论，该PRS与AD风险、认知衰退、神经病理学负担、脑脊液和血浆生物标志物显著相关，强调了在更广泛的多模态风险分层框架中采用血统感知PRS的价值。该研究为理解AD在不同人群中的遗传结构和早期表现提供了重要见解，论文发表在《Nature Genetics》上。

研究人员使用了多个独立队列的数据，包括阿尔茨海默病测序项目、阿尔茨海默病遗传学联盟、全民研究计划、弗雷明汉心脏研究、韩国阿尔茨海默病早期诊断与预测脑老化研究以及Rush大学医学中心队列。在关键技术方法上，研究人员采用PRSice2进行凝块与阈值法分析，利用LDPred2、PRS-CS和PRS-CSx进行贝叶斯收缩方法分析。通过元分析、非加权求和以及基于ADGC数据集推导权重的加权求和策略开发PRS。为消除APOE基因型的干扰，去除了APOE编码区1 Mb范围内的单核苷酸多态性。此外，利用广义加性混合模型分析认知衰退轨迹，并使用FreeSurfer处理结构磁共振成像数据以评估海马体积。

Overall study design for developing and evaluating a multiancestry AD PRS
概述了研究的整体流程。研究人员首先利用包含欧洲血统、非裔美国人和东亚人的AD GWAS数据集，通过多种策略构建PRS。接着在ADSP数据集中评估PRS表现，通过排除APOE区域进行优化，并在独立队列中验证该PRS与AD生物标志物、认知功能、海马体积和神经病理学特征的关联。

Multiancestry PRS strongly associated with AD risk in diverse ancestry groups
通过主成分分析ADSP数据集中的群体结构，并比较三种PRS构建策略，发现PRS-CS加权求和法表现最佳。在去除了APOE编码区1 Mb内的SNPs后，该PRS在调整APOE ε4和APOE ε2剂量后，于总样本中与AD显著相关（每增加1个标准差的OR = 1.39；95% CI: 1.34, 1.44；P = 7.06 × 10^-71）。在各个血统群体中，EUR组关联最强，其次是CBH、AFR和NAH组。

AD PRS validation in independent cohorts
通过在KBASE、AoU、Rush和FHS队列中进行验证，发现该PRS在所有队列中均与AD显著相关。与已发表的AD特异性变异权重相比，该多血统PRS在AFR和CBH组以及KBASE数据集中表现更优。

Association of AD PRS with CSF and plasma AD biomarkers
通过对ADSP、FHS和阿尔茨海默病神经影像学计划队列的脑脊液和血浆生物标志物进行分析，发现较高的PRS与Aβ₄₂水平降低、t-tau、p-tau₁₈₁和p-tau₂₁₇水平升高显著相关。通过AT分类建模发现，较高的PRS对应更高的A+T+预测概率。在性别分层中，女性在p-tau₁₈₁和p-tau₂₁₇上的关联更强。

Association of AD PRS with neuropathological traits
通过对ADSP参与者的神经病理学特征进行评估，发现较高的PRS与CERAD评分、Thal分期、Braak分期及ADNC评分的严重程度增加显著相关。

Association of AD PRS with cognitive performance
通过在ADSP、KBASE和FHS队列中进行纵向认知评估，发现PRS升高与记忆力、执行功能和语言表现较差显著相关。在Rush队列中也观察到情景记忆和整体认知评分较低。性别分层显示，女性在记忆力表现上的关联比男性更强。

AD PRS predicts age-related cognitive decline
通过广义加性混合模型估计60至80岁之间的认知表现轨迹，发现最高PRS分层组在60岁起的记忆力表现较低，且差距随年龄增长而扩大。线性混合效应模型表明，AD患者的认知衰退更陡峭，但PRS主要捕捉的是临床诊断前已存在的认知表现差异，而非诊断后的衰退速率。

AD PRS is associated with hippocampal atrophy
通过分析ADSP和FHS队列的纵向结构MRI数据，发现较高的PRS与海马体积缩小显著相关。在ADSP中，该关联在女性和男性中均显著；而在FHS中，该关联仅在女性中显著。

总结讨论部分
研究人员开发并验证了一种能够捕获常见遗传变异影响且可跨多血统预测AD的PRS。该评分排除了APOE区域的变异，从而能够评估独立于APOE基因型的多基因风险。研究解决了在血统多样化人群中开发和泛化AD PRS的关键挑战，表明结合不同血统的汇总统计量可提高PRS性能。PRS与CSF和血浆生物标志物、认知表现及海马体积的关联，支持其作为早期检测和监测策略的价值。研究发现PRS主要捕捉的是诊断前已存在的认知储备差异，且女性对tau病理学的遗传易感性更高。

研究结论部分
本研究证明了一种独立于APOE基因型且具备血统感知能力的AD PRS的效用，该评分在认知、影像、生物标志物和神经病理学特征方面表现出一致的关联性。研究结果强调了将遗传风险纳入早期检测和监测策略的价值，并突出了扩大多样化且特征明确的队列对于推进AD精准医疗方法的重要性。