《Nature Microbiology》：Autodissemination stations suppress Aedes notoscriptus mosquitoes and reduce Buruli ulcer risk in urban Australia: a randomized controlled field trial
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Aedes notoscriptus是参与传播Mycobacterium ulcerans的蚊虫媒介。该细菌引起一种破坏性皮肤和软组织感染，称为Buruli溃疡。研究人员在澳大利亚墨尔本的一个城市Buruli溃疡流行区进行了一项随机对照试验，以测试含有吡丙醚（
Aedes notoscriptus是参与传播Mycobacterium ulcerans的蚊虫媒介。该细菌引起一种破坏性皮肤和软组织感染，称为Buruli溃疡。研究人员在澳大利亚墨尔本的一个城市Buruli溃疡流行区进行了一项随机对照试验，以测试含有吡丙醚（pyriproxyfen，杀幼虫剂）和球孢白僵菌（Beauveria bassiana，昆虫病原真菌）的自传播蚊虫控制站是否能抑制Ae. notoscriptus种群。六个地理区域各接受100个自传播站，为期8周，六个对照区域在2024年1月25日至2024年3月21日期间未接受任何处理站。主要结局指标是蚊虫种群数量。试验后，与对照区域相比，六个干预区域的蚊虫卵数量平均减少了70%（P = 0.0076）。在一项事后分析中，研究人员随后探讨了治疗区域和对照区域中人类Buruli溃疡的通报情况。在考虑了4.8个月的平均潜伏期后，与干预效果峰值同时发生的感染可能性降低了83%（干预区域1例，对照区域6例，发病率比率为0.167，95% CI 0.0026–1.054，P = 0.047）。在2024年之前或之后的同一年同一时间段，当未进行干预时，未观察到该效果。疾病风险降低与蚊虫抑制之间存在强相关性（R2 = 0.85）。这些数据表明，自传播诱捕器可有效降低城市蚊虫种群数量，并减少人类Buruli溃疡的威胁。
# 论文解读：自传播蚊虫控制站抑制城市Aedes notoscriptus并降低Buruli溃疡风险
## 研究背景与问题
Buruli溃疡是由溃疡分枝杆菌（*Mycobacterium ulcerans*）引起的一种破坏性皮肤和软组织感染，在地理上局限于特定环境。在澳大利亚东南部维多利亚州温带地区，Buruli溃疡病例数急剧上升，已蔓延至首府墨尔本（人口520万）内郊及区域中心吉朗（人口28万）。2024年维多利亚州发病率为5.8/10万人口，每年常规超过350例；但在局部高发沿海城镇，年发病率可达770/10万。已有研究表明，在温带维多利亚州，Buruli溃疡是本地负鼠（possums）的人兽共患病，负鼠可排出高浓度溃疡分枝杆菌。人类作为溢出宿主，在夏秋季蚊虫季节于流行区暴露于蚊虫，但通常直到冬季和早春才出现明显疾病，这一悖论由长潜伏期解释——平均潜伏期为4.8个月（四分位距IQR 101–171天）。
近期研究证实，溃疡分枝杆菌传播与Aedes notoscriptus相关，这是一种澳大利亚蚊虫物种，能在多种气候和生境中繁盛，常见于居民后院。该蚊虫倾向于在小型容器中繁殖，在城市环境中偏好叮咬人类，但也攻击其他动物（包括负鼠）。其扩散能力优于其他容器栖息的伊蚊，可能使局部控制工作面临挑战。该蚊虫与城市环境的关联解释了其作为多种人兽共患病（包括罗斯河病毒病、巴姆森林病毒病和最近的Buruli溃疡）重要媒介的作用。
为抑制蚊虫种群，新工具如In2Care?蚊虫站（双作用途径，同时针对未成熟和成蚊）已出现。该站内未成熟蚊虫发育被昆虫生长调节剂吡丙醚（pyriproxyfen）破坏，成蚊随后将吡丙醚传播至未经处理的孳生地（包括难以直接处理的隐蔽场所）；此外，成蚊被球孢白僵菌（*Beauveria bassiana*）感染而最终死亡。In2Care站的有效性已在多种蚊虫（如Ae. aegypti、Ae. albopictus和Culex quinquefasciatus）的不同环境中得到验证，但结果受部署密度和当地环境背景影响。例如，低密度部署在佛罗里达未能有效降低Ae. aegypti和Cx. quinquefasciatus种群；夏威夷试验也未能降低Ae. albopictus，可能因替代孳生地过多限制蚊虫访问。通过自传播方法减少蚊虫数量能否转化为疾病传播降低的证据仍有限，主要来自非随机或观察性研究。
过去20年系统性研究已确定蚊虫是维多利亚州溃疡分枝杆菌的主要媒介，但尚未有尝试通过控制本地蚊虫来降低人类Buruli溃疡发病率。为解决此问题，研究人员开展了In2Care蚊虫控制站的随机对照试验，评估其对蚊虫数量（主要结局）和人类Buruli溃疡病例（次要结局）的影响。本研究基于墨尔本附近的初步试验，该试验表明按推荐密度部署In2Care站对Ae. notoscriptus具有高效力。
## 主要技术方法
本研究采用随机对照现场试验设计，在墨尔本内西北部50 km2活动Buruli溃疡传播区域（基于2023年人类病例数据）选择12个匹配区域（每个区域约80栋住宅），随机分配为6个治疗区和6个对照区。每个治疗区部署约100个In2Care蚊虫自传播站，为期8周（2024年1月25日至3月21日）。主要结局指标为蚊虫种群数量，通过480个产卵阱（每个区域40个）在干预前（3周）和干预后（4周）监测Ae. notoscriptus卵计数。次要结局为人类Buruli溃疡病例通报数据（来自维多利亚州卫生部），采用事后分析。通过基因组流行病学确认病例来源（基于溃疡分枝杆菌核心基因组系统发育分析）。利用伽马分布拟合潜伏期，重建暴露日期，并采用泊松似然比检验和滑动窗口分析比较治疗区与对照区的疾病发病率。通过三次样条插值估算干预期间未监测的蚊虫卵计数差异，并与先前In2Care干预数据验证。
## 研究结果
### 研究设计与试验地点选择
研究人员在墨尔本内西北部50 km2区域（基于2023年人类病例数据）选择活动Buruli溃疡传播区域，匹配12个区域后随机分配6个治疗区和6个对照区（每个区域约80栋住宅）。每个治疗区部署约100个In2Care站，为期8周（2024年1月25日至3月21日），主要结局为测试In2Care站是否能显著降低城市环境中Ae. notoscriptus种群。
### 干预前后蚊虫卵数量比较
在干预前3周基线监测中，治疗区与对照区卵计数无显著差异。8周干预后第一次采样显示，所有治疗区卵计数显著低于所有对照区，该趋势持续至干预后第二周。干预后第3、4周，治疗区卵计数开始与对照区趋同。广义线性混合模型（GLMM）显示采样区域和采样周显著影响每阱卵数（z=78.05, P<0.001）。
### 阳性与阴性产卵阱比较
采样周和治疗区域显著影响阳性产卵阱数量（z=6.208, P<0.001）。干预前，所有区域约80%产卵阱阳性，治疗区与对照区无显著差异。干预后，治疗区阳性产卵阱比例显著降至33.4%（治疗区干预前 vs 干预后：z=18.588, P<0.001），对照区阳性率降至52.7%（对照区干预前 vs 干预后：z=11.041, P<0.001）。干预后治疗区与对照区差异高度显著（z=7.844, P<0.001），表明干预有效降低了治疗区阳性产卵阱数量。
### 合成对照卵计数比较
将每个治疗区卵计数与所有对照区平均（合成对照）比较，结果显示干预后2周内所有治疗区蚊虫数量显著下降。干预后3周内，所有治疗区平均卵计数较所有对照区下降70.3%。干预期间降雨量极低解释了所有区域卵计数总体下降。
### 影响卵计数的环境因素
降雨量（估计值=0.032, P<0.001）和最低温度（估计值=0.156, P=0.003）是蚊虫卵计数的显著正预测因子；最高温度呈显著负效应（估计值=-0.132, P<0.001）。绿色覆盖、房屋数量和面积（km2）不显著。
### 孳生地热点分析
干预前卵计数最高的10个陷阱在治疗区平均卵计数从672降至21（减少96.9%），对照区从491降至34（减少93.0%），但治疗区下降幅度显著更大（Welch's t检验，t=-3.25, d.f.=12.17, P=0.007）。治疗组平均绝对减少651.3个卵，对照组457.1个。
### 评估干预对人类Buruli溃疡的影响
研究人员利用事后分析，通过基于潜伏期分布重建暴露日期，比较治疗区与对照区的Buruli溃疡病例。在2024年，治疗区与对照区在干预期间（8周）的相对风险无显著差异（RR=1.023, 95% CI 0.874–1.231）。但观察到治疗区感染概率峰值较对照区延迟28天，该偏移在2023年和2025年（无干预）未出现。针对预测的In2Care站效果峰值时间点（2024年3月21日），利用平均潜伏期138天和IQR 71天，计数症状发作在2024年7月2日至9月10日期间的病例，发现治疗区1例，对照区6例，发病率比率IRR=0.167（95% CI 0.026–1.054, P=0.047），即感染可能性降低83%。2023年和2025年同一时间段无显著差异。
### 滑动窗口分析及与蚊虫减少的相关性
通过滑动窗口方法（每天递增计算IQR潜伏期内的病例数），研究人员发现2024年干预期间，治疗区在暴露窗口内出现零病例的天数（1天）而对照区有6例，该逆模式在2023年和2025年未出现。将治疗区与对照区病例数差异与蚊虫卵计数差异（通过插值估算干预期间缺失数据）进行比较，显示两者呈正线性趋势（R2=0.85），表明蚊虫抑制与Buruli溃疡风险降低直接相关。
## 讨论与结论
过去二十年东南澳大利亚的累积证据表明溃疡分枝杆菌与蚊虫相关，并涉及蚊虫将溃疡分枝杆菌从负鼠储主传播给人类。本研究报告了一项通过特异性靶向本地蚊虫种群来降低人类Buruli溃疡病例风险的干预措施。这是一个重要发现，因为此前维多利亚州公共卫生当局未能成功应对Buruli溃疡发病率的快速增长及其向新流行区的扩张。
研究人员的主要动机是测试In2Care自传播控制站抑制城市环境中Ae. notoscriptus种群的有效性，以期更广泛地支持Buruli溃疡控制活动。选择活动溃疡分枝杆菌传播区域，以便在观察到蚊虫抑制成功后获取Buruli溃疡病例通报数据并评估干预对病例数的影响。观察到的8周试验后干预区卵计数较对照区减少70%，证实了自传播系统在城市环境中减少蚊虫种群的有效性。
通过同时针对成蚊和幼虫，In2Care等系统可补充传统蚊虫控制方法，尤其在隐蔽孳生地常见且目标物种表现出跳跃产卵行为（如Ae. notoscriptus）的区域。研究结果与先前显示吡丙醚自传播减少幼虫补充和总体种群密度的研究一致。在大规模实施前，有必要评估蚊虫将吡丙醚传播到生态系统其他部分而影响非目标昆虫物种的可能性。
尽管研究人员此前已证明本地负鼠是Ae. notoscriptus的频繁血餐来源，但尚未确定溃疡分枝杆菌在蚊虫或负鼠体内是否具有生命周期。本研究中，研究人员确定了蚊虫卵数量减少与人类Buruli溃疡风险降低之间的明确线性关系，该模式支持机械传播模式，表明任何减少蚊虫和蚊虫暴露的努力都可能累积有益，无需达到特定阈值即可产生直接公共卫生影响。
研究局限性包括8周短干预期以及Buruli溃疡病例通报数据的事后而非先验分析。为验证发现，研究人员使用相同统计方法评估了2023年和2025年同一8周期间的病例数据。需要更长时间、更多区域的试验以充分统计效力进行以Buruli溃疡发病率降低为主要终点的未来随机对照试验。
**结论部分**：这些数据表明，自传播诱捕器可有效降低城市蚊虫种群数量，并减少人类Buruli溃疡的威胁。
