单细胞转录组学揭示预测的易聚集α-突触核蛋白异构体在突触核蛋白病中的富集

《npj Parkinson's Disease》：Single cell transcriptomics reveals enrichment of predicted aggregation-prone alpha-synuclein isoforms across synucleinopathies

　　

摘要

α-突触核蛋白（α-Syn）是路易体的主要成分，路易体是神经退行性突触核蛋白病的病理标志，包括帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）。在短读长测序研究中，编码基因SNCA的表达失调与这两种疾病均有关联。然而，此类研究无法捕捉转录本异构体的变异。在此，我们将SNCA靶向长读长多重阵列异构体测序（MAS-Iso-seq）与无偏短读长单核（sn）RNA-seq 相结合，以同时表征SNCA转录本异构体图谱，并将异构体表达映射到 PD、DLB 和对照组织中的特定细胞亚型。该方法鉴定出 327 个SNCA转录本异构体，分为 50 个独特的剪接类别。我们进一步鉴定出一类丰富的转录本异构体，预测其编码一种新型α-Syn 蛋白变体（α-Syn-115），且在 PD 和 DLB 的兴奋性神经元中检测比例增加，尤其是在几种谷氨酸能神经元亚型中。计算机结构建模预测 α-Syn-115 比经典α-Syn-140 具有更大的聚集倾向，这表明细胞质中增加的α-Syn-115 可能诱导不同α-Syn 异构体之间的聚集，潜在地驱动纤维形成和疾病进展。综上所述，这些发现为突触核蛋白病中的α-Syn 生物学提供了新见解，并建议了潜在治疗策略的方向，即靶向特定转录本和蛋白异构体以及疾病相关细胞亚型。