蛋白质聚集抑制剂在 α-突触核蛋白种子聚集的细胞模型中诱导不同的转录反应

《npj Parkinson's Disease》：Protein aggregation inhibitors induce divergent transcriptional responses in a cellular model of ɑ-synuclein seeded aggregation

　　

摘要

帕金森病、路易体痴呆和多重系统萎缩是进行性神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白（ɑSyn）的聚集。尽管进行了大量研究，但由于对ɑSyn 聚集和传播的细胞效应了解有限，有效的治疗干预手段仍难以实现。本研究提出了一种筛选平台，将ɑSyn 报告基因检测与多重单细胞 RNA 测序相结合，能够同时对靶向ɑSyn 种子聚集的化合物进行高通量表型筛选和转录组分析。化合物在存在和不存在αSyn 聚集的条件下均进行了分析，这种设计可以区分依赖于聚集的转录效应与化合物固有的转录效应。我们评估了三种αSyn 聚集抑制剂：Minzasolmin (UCB0599)、Emrusolmin (Anle138b) 和 EGCG，揭示了不同化合物对脂质代谢和 rRNA 加工途径的独特影响，其中 Minzasolmin 对固醇生物合成基因产生的影响最为显著。值得注意的是，虽然 EGCG 的作用仅限于具有聚集αSyn 的细胞，但 Minzasolmin 和 Emrusolmin 也在没有聚集αSyn 的细胞中产生了转录变化。该平台识别出了一些候选基因，相对于具有种子聚集的细胞，在加入化合物后这些基因不再表现出显著差异表达，证明了其生成分子特征以作为未来候选药物筛选基准的潜力。该平台连接了表型筛选和分子通路分析，为突触核蛋白病的可药靶通路提供了见解。