饮食控制与运动在代谢紊乱相关抑郁中的不同治疗作用：来自代谢特征与肠道微生物群研究的新见解

《Translational Psychiatry》：Distinct therapeutic roles of diet control and exercise in metabolic disorder-related depression: insights from metabolic and gut microbiota signatures

　　

摘要

抑郁症常常与代谢紊乱共存，但代谢功能障碍与抑郁之间的具体机制尚未完全明了。我们之前利用一种慢性高脂饮食（HFD）诱导的代谢紊乱相关抑郁小鼠模型，证明了腹侧海马区星形胶质细胞的谷氨酸转运蛋白下调会通过过度激活腹侧海马区向伏隔核的谷氨酸能投射，从而引发类似抑郁的行为。虽然通过药物恢复这些转运蛋白的表达可以改善抑郁症状，但全身性的谷氨酸能调节处理会导致对照组小鼠出现较高死亡率，这凸显了开发更安全的非药物策略的必要性。本研究发现，与持续接受HFD喂养12周的小鼠相比，从第9周开始改用普通饲料可以减轻大部分代谢异常和快感缺失症状，但无法恢复胰岛素敏感性或缓解抑郁行为。相比之下，从第9周开始进行轻度跑步锻炼虽然能够阻止体重进一步增加，却无法改善代谢功能障碍或抑郁行为。这两种干预措施均未能恢复腹侧海马区的谷氨酸转运蛋白表达、星形胶质细胞的形态完整性，也无法改善腹侧海马区与伏隔核之间的神经回路功能。值得注意的是，抑郁行为与全身性胰岛素抵抗有显著关联，而与超重或皮质酮水平无关，这表明胰岛素信号传导受损可能是该抑郁亚型的关键致病因素及潜在生物标志物。同时，我们还发现了与HFD诱导的抑郁行为和星形胶质细胞功能障碍相关的独特肠道微生物群特征。总体而言，这些发现表明HFD诱导的抑郁是由胰岛素抵抗引起的星形胶质细胞和神经回路层面的病理变化所驱动的，并为代谢紊乱相关的抑郁症状提供了具有临床应用价值的代谢和微生物生物标志物。