人类神经元中精神疾病风险位点的动态神经免疫调控

《Nature Communications》：Dynamic neuro-immune regulation of psychiatric risk loci in human neurons

　　

摘要

免疫环境影响神经发育，以及儿童和青少年时期精神疾病结果的后续临床轨迹。然而，母体和胎儿免疫激活的影响是否会随不同的多基因风险谱而变化，目前仍不清楚。因此，在此我们编目基因型与环境（GxE）的相互作用，对比不同炎症信号间的等位基因特异性调控活性。我们报告了一项针对来自十种大脑性状/障碍的全基因组关联研究（GWAS）中 152 个位点的线索特异性神经元大规模平行报告基因测定（MPRA），实证剖析了白细胞介素 -6（IL-6）和干扰素-α（IFNα）对转录活性的影响。在人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的谷氨酸能神经元中，解析出 1,156 个活跃的候选调控风险序列（MPRA 活跃 CRS），其中包括 267 个具有变异特异性效应的序列（MPRA-emVars）和 61 个具有变异 - 细胞因子相互作用效应的序列（相互作用 MPRA-emVars）。广泛而言，神经元免疫介导的调控活性与转录因子结合和染色质可及性的差异相关，其基因靶标显示出对大脑、代谢和免疫疾病的多效性富集。动态遗传调控介导神经免疫效应，增进了我们对精神和神经性状基因组学、跨疾病多效性调控机制以及免疫机制如何介导遗传风险的理解。