《npj Parkinson's Disease》：Biological heterogeneity in Parkinson’s disease: implications for MRI-based patient stratification
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帕金森病（Parkinson's disease, PD）日益被认识到是一种异质性综合征，其特征为多样的病理过程（pathological processes）和临床表现。在此，研究人员提出一个多维框架（multidimensional framework）来
帕金森病（Parkinson's disease, PD）日益被认识到是一种异质性综合征，其特征为多样的病理过程（pathological processes）和临床表现。在此，研究人员提出一个多维框架（multidimensional framework）来评估这种异质性，每个维度可能通过先进的磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术进行捕捉。该框架包括：主导病理过程（dominant pathological processes）、病理在大脑区域的空间分布模式（spatial distribution patterns）、传播架构（propagation architecture）、疾病进展的时间动态（temporal dynamics）、共病理负担（co-pathology burden）以及系统响应与恢复力机制（system response and resilience mechanisms）。
帕金森病（PD）长期以来被视为一个统一的临床实体，以运动迟缓、强直、震颤和姿势不稳等核心运动特征定义。然而，积累的证据表明，PD涵盖了一系列不同的生物学亚型，具有不同的病理生理机制、进展轨迹和治疗反应。这种异质性反映了疾病潜在分子通路、细胞脆弱性、网络水平功能障碍和代偿机制的根本差异。传统的“一刀切”治疗方法未能考虑生物学和临床表现的多样性，这可能解释了治疗反应的可变性以及开发疾病修饰疗法的挑战。因此，需要将PD从同质性疾病的概念转变为多维综合征，其中每个患者在一个复杂系统中占据不同的位置。新兴研究提出了分期系统，如神经元α-突触核蛋白疾病综合分期系统（Neuronal Alpha-Synuclein Disease Integrated Staging System, NSD-ISS）和突触核蛋白病、神经退行性变与遗传学研究诊断标准（Synucleinopathy, Neurodegeneration, and Genetics Research Diagnostic Criteria, SynNeurGe）。然而，这些系统旨在用于疾病诊断和分期，并未完全捕捉个体患者临床表现的异质性。
磁共振成像（MRI）已成为一种非侵入性、可扩展的工具，用于表征PD生物学异质性的不同方面。MRI技术，包括神经黑色素敏感成像、定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和体积分析，提供了生物可解释的读数，反映不同的病理生理过程。近年来的数据驱动方法利用多模态MRI识别出具有不同生物学特征和临床轨迹的患者亚型，一些表现为快速认知衰退，另一些仅表现为运动进展。同样，以震颤为主和以运动不能-强直为主的两个运动亚型显示出不同的铁沉积、神经黑色素丢失和结构连接性改变模式，表明MRI衍生的生物标志物可以捕捉超越传统临床分类的生物学上有意义的异质性维度。重要的是，PD的异质性在前驱期也存在，其特征是高度个体化的临床表现，包括快速眼动（REM）睡眠行为障碍（RBD）、自主神经功能障碍、抑郁和嗅觉减退。因此，MRI衍生的生物标志物可能有助于开发生物学相关的患者分层框架，从而改善临床结局。
在这篇观点文章中，研究人员提出了一个多维框架来概念化PD的生物学异质性，包括六个关键维度：（I）主导病理过程，（II）病理的空间分布模式，（III）传播架构，（IV）疾病进展的时间动态，（V）共病理负担，以及（VI）系统响应与恢复力机制。这些维度代表了患者变异的不同生物学轴，每个维度可通过特定的MRI读数和建模方法进行探究。通过整合这些维度，研究人员提出了一个基于机制的多维框架，用于表征PD异质性，这可能有助于未来的生物标志物开发、患者分层、预后评估、改进临床试验设计、假设生成，并为精准医学策略提供信息。重要的是，虽然MRI提供了可扩展、生物学基础的测量，如组织完整性、空间、时间和网络水平变化，但它无法捕捉分子特异性。因此，提出的框架旨在容纳分子、遗传、正电子发射断层扫描（PET）成像、体液和临床测量的整合，实现多模态、多维评估，提高生物学特异性和表征准确性。
**六维生物学异质性**
**维度I – 主导病理过程**：主导病理过程包括驱动神经退行性变的主要分子和细胞机制，捕捉不同病理级联反应之间的基本变异。目前，MRI基础标志物对铁稳态失调和神经黑色素相关丢失最具信息价值，而氧化应激、神经炎症和线粒体功能障碍则通过其对组织完整性和宏观结构的下游效应间接反映（表2）。该维度不仅捕捉特定病理过程的存在，还捕捉其相对贡献，沿此轴的差异可能潜在地影响神经元脆弱性、临床表型、进展和治疗反应的可变性。这些机制的相对主导性可能反映影响铁代谢、线粒体功能或炎症反应的遗传变异，以及环境暴露和全身健康因素。理解主导病理过程有助于揭示上游生物学驱动因素，这些因素决定下游的神经元脆弱性模式、进展速率和治疗反应，是一个基础性轴，与其他维度相互作用并约束其变异。重要的是，铁积累对PD异质性的贡献与不典型帕金森病和铁积累性神经退行性变中重叠的铁沉积相混淆，这可能反映不同的生物学机制。此外，MRI的铁和神经黑色素标志物是潜在过程的间接代理，而MRI标志物与分子生物标志物（如α-突触核蛋白阳性）之间的关系尚不清楚。MRI仅提供宏观结构见解，缺乏α-突触核蛋白负荷、神经元丢失和突触功能障碍的微观信息。因此，基于MRI的表征为整合体液测量、分子生物标志物和PET成像提供了基础，以识别氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症和α-突触核蛋白的生物学意义标志物。
**维度II – 病理的空间分布模式**：病理的空间分布模式代表了PD中病理变化在大脑中的解剖模式和区域选择性（表3）。患者的神经退行性变地形特征不同，有些表现为黑质和基底节集中的病理改变（皮质下优势模式），另一些显示出广泛的皮层萎缩，涉及额叶、颞叶和顶叶（皮质优势模式），还有一些表现为中间/混合模式。空间分布模式与不同的临床表型相关，如运动优势型与认知优势型，反映了网络脆弱性和传播通路的潜在差异，并与传播架构相互作用以决定疾病轨迹。然而，研究人员缺乏对决定某些患者发展为皮质优势模式而其他患者发展为皮质下优势模式的因素的机制性理解。缺乏关于这些空间模式在临床病程中稳定性或变化的全面纵向证据进一步限制了理解。此外，PD与帕金森综合征之间病理空间分布的重叠使临床表征复杂化，促使改进成像标志物的验证。然而，这些不确定性可能通过MRI基础宏观结构的全面评估，结合PET成像、体液和分子生物标志物，进一步验证空间差异的生物学驱动因素及其在疾病进展中的作用来部分解决。
**维度III – 传播架构**：传播架构维度代表了病理过程可能扩散的时空轨迹、方向性和网络组织，捕捉疾病开始位置以及通过神经系统进展方式的差异（表4）。沿此维度，患者可能在病理的解剖起源、区域受累顺序以及病理传播的连接通路方面存在变异。该维度可能区分脑优先型与身体优先型轨迹，反映α-突触核蛋白病理的起始部位是中枢还是外周。然而，正在进行的研究旨在确定这些类别是代表不同的PD“类型”还是一个连续谱的两端，因为传播架构通过决定运动和非运动症状的时间顺序而具有巨大的临床意义，并影响疾病进展速率。传播架构的差异由涉及α-突触核蛋白菌株变异性、网络连接性和选择性脆弱性的机制驱动。由于传播架构与时间动态相互作用以决定进展速度，研究人员对其随时间保持稳定或变化的有限理解进一步复杂化了准确的患者分层和临床进展预测。重要的是，MRI提供对传播轨迹的间接见解，无法独立验证疾病起源。因此，应将其与自主神经功能、纵向临床观察和α-突触核蛋白扩增检测等互补测量一起解释。
**维度IV – 疾病进展的时间动态**：疾病进展的时间动态代表了疾病随时间进展的速率和模式，捕捉病理变化积累和临床症状恶化的可变异（图2）。该维度区分缓慢进展者（多年保持相对稳定功能）和快速进展者（快速运动和认知衰退），以及衰退是线性、加速还是表现为稳定期与快速恶化交替的时间轮廓。重要的是，时间动态关注病理变化的演变而非其临床表达，因为临床进展也反映代偿机制、病理负荷和临床评估的敏感性，导致病理变化程度与临床表现之间的不匹配。时间动态的差异由多种相互作用的机制驱动，包括主导病理过程的内在毒性、代偿机制、遗传因素和全身修饰因素（血管风险因素、炎性状态和合并症）。主要困难在于区分潜在主导病理过程、空间分布、传播架构以及治疗干预对观察到的疾病进展速率的相对贡献。由于临床测量不能直接反映生物学进展，且缺乏捕捉成像、分子和临床变化的有意义的纵向数据集，因此需要改进多模态方法。因此，纵向MRI与体液生物标志物、PET成像和全面临床评估的整合可能部分解决该问题，并改善生物学整合且临床有意义的时间轨迹的识别。
**维度V – 共病理负担**：共病理负担维度代表了与α-突触核蛋白病理共存的额外蛋白质病和病理过程的程度和类型。该维度捕捉tau病理、β-淀粉样蛋白斑块、TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）包涵体、脑血管疾病和其他年龄相关病理的存在、严重性和空间分布的可变性（表5）。共病理深刻影响临床表型、进展速率和治疗反应，通常决定患者是否发展痴呆以及衰退速度。共病理影响空间分布模式，决定区域脆弱性；影响疾病进展的时间动态，改变进展速率；并调节系统响应与恢复力机制，影响代偿能力。然而，共病理对PD各异质性方面的贡献程度仍未解决，因为缺乏有意义的工具。此外，遗传因素和全身修饰因子，包括血管风险因素和炎性状态，促进脑血管病理并可能加速多种蛋白质病，解释了患者间的一些变异。然而，MRI缺乏分子特异性，提供各种分子病理的近似值，需进一步验证。MRI衍生的海马萎缩、血管损伤和皮层变薄标志物应与tau和淀粉样蛋白PET成像、遗传谱分析、脑脊液生物标志物和神经病理学证据结合，以更好地表征共病理。此外，
18F-氟代脱氧葡萄糖（
18FDG）-PET可能提供区域能量利用的见解，有助于共同评估共病理及其功能后果。重要的是，这种多模态评估需要在纵向设置中进行，以深入了解主导病理过程与共病理之间的时间相互作用及其对临床表现的结果影响。
**维度VI – 系统响应与恢复力机制**：系统响应与恢复力机制维度代表了大脑在面对累积病理时通过代偿机制、网络重组和适应性反应维持功能的能力。它捕捉了患者缓冲神经退行性变临床影响的有效性变异，范围从未转化为症状期的前驱期患者，到尽管有显著病理仍保持相对良好功能的高恢复力患者，到尽管病理负担最小却表现出严重症状的低恢复力患者（图3）。恢复力机制可能决定预后，影响生活质量，并代表增强PD代偿能力的潜在治疗靶点。重要的是，该维度表征生物学恢复力和代偿机制，而非定义一种恢复力患者表型；因此，间接MRI标志物依赖于成像-临床分离，而非代偿机制的直接可视化。然而，沿此维度的差异由多种机制驱动，包括认知储备、脑储备、网络重组、突触可塑性、胶质支持机制、遗传因素和全身修饰因子，这些无法通过MRI直接评估。系统响应与恢复力机制可能调节主导病理过程的临床影响，决定空间分布模式如何转化为功能缺陷，影响传播架构，塑造疾病进展的时间动态，并缓冲共病理的影响。最重要的是，病理负荷与代偿能力之间的平衡决定了个体的临床轨迹，高恢复力患者尽管病理进展仍能维持功能更长时间。尽管有前景的临床意义，但研究人员对决定某些患者具高恢复力而另一些患者具低恢复力的因素的理解仍不完整。需要进一步使用多模态纵向方法的研究来解决单独使用MRI的不足，并更好地连接PD中的结构和临床关联。例如，MRI检测到的网络重组与实际代偿功能之间的关系需要基于任务的功能成像和行为研究进行验证。
**MRI作为帕金森病生物学表型分型的主要工具**：MRI是一种可扩展、非侵入性且广泛可用的方法，用于PD异质性的多维表征。尽管MRI在六个维度上提供不同程度的特异性，但它作为体内评估PD异质性的共同框架。最重要的是，MRI提供了一个有意义的基础，应与其他模态整合，以创建更广泛的生物学框架。QSM可用于铁定量，神经黑色素敏感MRI用于多巴胺能神经元完整性，弛豫测量（如R2*）捕捉铁和脑微结构效应的组合。维度分析可表征患者沿铁-神经黑色素轴的位置，而聚类方法可识别具有不同病理概况的亚组，可能识别可能受益于机制靶向疗法的个体。区域体积测量、皮层厚度图、皮质下形状分析等可分析病理的空间分布。传播架构可通过纵向体积分析、连接性测量和脑干特异性标志物评估。时间动态通过纵向MRI变化评估，如神经黑色素信号强度、铁积累速率、萎缩进展速率等。共病理通过白质高信号（WMH）、内侧颞叶萎缩等标志物探测。系统响应与恢复力机制通过网络连接性、皮层厚度和成像-临床分离程度研究。
**迈向MRI衍生的生物学亚型**：将这种多维分类系统转化为临床实践需要协调方法学、验证和监管步骤，以操作化这些维度，验证其生物学相关性，并证明临床效用。第一步包括定义维度的操作及其可测量特征。第二步是大规模多模态数据整合和模型开发。独立验证和可重复性测试至关重要。该框架必须证明生物学有效性和临床相关性。下一个转化里程碑是前瞻性临床效用测试。同样重要的是标准化和基础设施建设。最后，临床采用需要监管和转化治理框架。MRI应被视为更广泛多模态框架中的一个层面。未来方向包括将MRI与互补方法整合，以解决其在评估α-突触核蛋白聚集、神经炎症、淀粉样蛋白和tau病理、线粒体功能障碍方面的局限性，从而实现更全面的生物学表征。
**结论**：研究人员提出了一个概念性的多维框架来理解PD异质性，并概述了建立基于MRI的多维分层的转化路线图。尽管MRI在解决PD的分子复杂性方面有限，但它提供了一种非侵入性、生物学整合且广泛可用的选择，用于测量组织完整性、空间分布、时间演变和网络水平组织。因此，MRI可能在未来的多模态框架中发挥重要作用，与临床、体液、遗传和分子生物标志物整合。一旦模型得到验证，提出的框架可能支持PD异质性的生物学表征，并有助于预后预测、治疗决策、风险分层、试验患者选择以及精准医学方法的假设生成。通过超越传统临床诊断和疾病分期分类（如NSD-ISS或SynNeurGe），转向基于机制的异质性表征，可以提供一个概念框架，理解为什么具有相似诊断分类的患者可能经历不同的临床轨迹。然而，在临床实施之前，需要进行前瞻性测试和广泛验证。仍然存在重大挑战，包括需要标准化方案、通过临床病理相关性验证以及前瞻性临床效用证明。随着MRI技术的持续进步和对PD生物学理解的深入，基于MRI的患者分层将在将PD护理从“一刀切”方法转变为真正个性化医学中发挥越来越核心的作用。
