Nature Immunology：这种隐藏的细胞类型可使肺癌细胞逃避免疫攻击

　　

在许多实体瘤类型中，癌症相关成纤维细胞（CAF）数量丰富且异质性强，其中不同的亚群在发挥免疫调节功能。

近日，哥伦比亚大学的研究人员在肺癌中发现了一种新型的免疫调节性CAF（imCAF）亚群，该亚群能保护肺癌细胞不受免疫系统的攻击。

这项研究成果于8月11日发表在《Nature Immunology》杂志上，为改善肺癌患者的抗肿瘤免疫应答提供了一条潜在的治疗途径。

通讯作者、哥伦比亚大学欧文医学中心副教授Nicholas Arpaia博士表示：“此前对这些癌症相关成纤维细胞的研究大多集中在胰腺癌上，但人们对肺癌中的这些细胞知之甚少。”

研究团队利用单细胞转录组分析技术，在检测小鼠肺癌模型中的所有成纤维细胞时发现了这些新细胞。

第一作者、哥伦比亚大学的Olivia Ringham表示：“单细胞转录组学在过去十年中取得了巨大的发展。这是发现隐藏细胞类型并了解这些细胞功能的绝佳方法。”

分析揭示了一种此前未知的成纤维细胞，它们表达CHL1（细胞粘附分子L1样）基因，而这种基因通常不会在健康肺部的成纤维细胞中发现。  

通过空间转录组学分析，研究人员发现imCAF与CXCR3+ 调节性T细胞（Treg）在空间上共定位，后者是一类在肿瘤边缘富集的超强抑制性亚群。

调节性T细胞通常通过控制免疫系统来保护肺部。“在任何时刻，都有各种各样的环境抗原进入你的肺部，”Ringham说。

如果没有调节性T细胞来维持系统的平衡，每一次呼吸都会引发强烈的炎症反应。但在肺癌的环境中，调节性T细胞产生的免疫抑制却只起到保护肿瘤的作用。

进一步的分析发现，imCAF产生一种名为CXCL9的信号蛋白，将CXCR3+ Treg细胞招募到肿瘤部位，并促进免疫抑制性微环境的形成。

敲除Treg细胞中的Cxcr3或基质细胞中的Cxcl9，可减少Treg细胞的积累，增强CD8+ T细胞的活化，并降低肿瘤负荷。这些研究结果表明，招募免疫抑制性T细胞是肺部肿瘤的一种生存策略，可保护肿瘤不被免疫系统清除。 

与imCAF相似的CHL1+成纤维细胞也存在于人类肺癌中，它们似乎能招募Treg细胞，并影响患者的预后。利用肿瘤标本和患者数据，研究人员发现肿瘤中CHL1表达水平较高的患者，其抗肿瘤免疫应答较弱，且无进展生存期也较短。

Arpaia指出，靶向这些被成纤维细胞吸引而来的调节性T细胞，有望激活免疫系统，成为对抗肺癌的一种有前景的策略。

由于CHL1+成纤维细胞在正常肺部组织中并不存在，因此它们有可能成为潜在的治疗靶点。

“这些细胞从何而来？它们是如何形成的？”Ringham问道。“如果我们能够阻止这种转化，将会带来巨大的益处。”