综述：巧克力、奶酪与咖啡因作为偏头痛触发因素的评价：一项关于患者报告触发率的系统综述与荟萃分析

《Journal of Nutrition and Metabolism》：Assessment of Chocolate, Cheese, and Caffeine as Migraine Triggers: A Systematic Review and Meta-Analysis of Patient-Reported Trigger Rates

　　

背景：偏头痛是一种常见的神经系统疾病，影响全球约14%–15%的人口，是导致伤残生存年（years lived with disability）的主要原因。饮食因素，包括巧克力、咖啡因和奶酪，常被报告为偏头痛触发因素；然而，它们在各项研究中的患病率和对偏头痛发作的贡献仍不一致。本系统综述与荟萃分析旨在估算巧克力、咖啡因和奶酪作为患者报告偏头痛触发因素的合并患病率。 方法：本系统综述与荟萃分析遵循《Cochrane干预措施系统综述手册》进行，并根据PRISMA 2020声明（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）和MOOSE指南（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology）报告。研究人员对PubMed、MEDLINE（通过Ovid）、Ovid和Scopus数据库进行了系统检索，时间从建库至2024年11月11日。纳入报告巧克力、咖啡因或奶酪作为偏头痛触发因素的定量数据的观察性研究。使用Jamovi（版本2.3）中的比例随机效应荟萃分析对数据进行合成。 结果：共纳入8项研究，但仅7项贡献了定量荟萃分析。患者报告的偏头痛触发因素合并患病率为：巧克力13.9%（95% CI：7.0%–21.0%），奶酪8.0%（95% CI：3.0%–12.0%），咖啡因12.0%（95% CI：6.0%–19.0%）（均p < 0.001）。所有分析均观察到显著的异质性（I2 > 95%）。使用NHLBI（National Heart, Lung, and Blood Institute）质量评估工具，4项研究被评为良好质量，4项为一般质量。 结论：巧克力、咖啡因和奶酪是常被报告的偏头痛触发因素；然而，它们的影响在个体间差异很大。鉴于显著的异质性和对观察性、自我报告数据的依赖，不能普遍推荐常规避免这些食物。相反，应指导饮食管理进行个体化的触发因素识别，并由头痛日记支持。需要进一步设计良好的前瞻性研究来阐明因果关系。

1. 1.
   引言
   偏头痛是一种原发性头痛疾病，其特征是反复发作的头痛，通常为单侧、搏动性且程度为中度至重度。这些头痛伴有恶心、呕吐以及对光和声音的敏感。偏头痛可分为发作性和慢性类型，慢性偏头痛定义为每月头痛发作15天或以上，持续超过3个月，且每月至少有8天具有偏头痛特征。全球偏头痛患病率为14%–15%，它占全球不健康状态的5%，以伤残生存年量化。这些临床和流行病学特征凸显了偏头痛作为一种高度普遍和致残的神经系统疾病，具有重要的公共卫生意义。偏头痛在身体、心理和经济领域造成了显著负担。偏头痛导致频繁的疼痛和残疾，限制日常活动和生产力。此外，偏头痛发作与心理健康问题如焦虑和抑郁相关，以及对未来发作的恐惧可导致孤立和痛苦。同时，偏头痛产生高成本，包括直接医疗费用和生产力损失，影响个人和社会。鉴于这一巨大负担，了解导致偏头痛的可改变因素对于改善患者结局至关重要。偏头痛管理包括急性和预防性药物治疗。急性治疗通常涉及非甾体抗炎药（NSAIDs）、对乙酰氨基酚、曲普坦类、地坦类和吉泮类，而预防选择包括β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗癫痫药、钙通道阻滞剂、用于慢性偏头痛的A型肉毒毒素（onabotulinumtoxinA）以及降钙素基因相关肽（CGRP）靶向治疗，包括单克隆抗体和口服CGRP受体拮抗剂。尽管有这些治疗进展，许多患者仍继续经历反复发作或治疗局限性，这凸显了识别可改变因素（包括饮食触发因素）的重要性，可能改善偏头痛预防和整体疾病管理。已知偏头痛触发因素包括环境、生活方式和饮食因素。环境触发因素包括天气变化、强光、巨大噪音和强烈气味，激素波动也影响易感性。生活方式因素如压力、睡眠质量差、睡眠模式不规律和高强度体力消耗是常见触发因素，日常活动的突然变化也是如此。此外，某些食物和饮料，包括咖啡因、陈年奶酪以及含有添加剂如味精（MSG）或阿斯巴甜的物品，可能在某些个体中引发偏头痛。禁食或漏餐也可能导致偏头痛发作。其中，饮食因素特别令人关注，因为它们是可改变的，并可能提供重要的预防靶点。识别和管理这些多样化的触发因素可能有助于降低偏头痛的频率和强度。某些食物可能通过影响血管扩张、神经递质水平或炎症途径引发偏头痛。常见的饮食触发因素包括咖啡因、巧克力和陈年奶酪，所有这些含有酪胺或苯乙胺等化合物，可能影响血流或神经活动。由于摄入高糖食物导致血糖突然变化可能通过损害代谢稳定性引发偏头痛。另一项研究发现巧克力可能通过影响血清素和血管调节影响偏头痛，尽管其触发作用因人而异。此外，过度或不规则的咖啡因摄入以及咖啡因戒断可在易感个体中引发偏头痛。具有高酪胺的陈年奶酪可能因其对血管功能和神经递质活动的影响而引发偏头痛。然而，尽管有这些提出的机制，特定饮食成分与偏头痛之间的关系在个体和研究间仍不一致。因此，识别并避免这些与食物相关的触发因素可能有益于偏头痛管理和预防。重要的是，虽然许多研究探讨了个体饮食触发因素，但在不同人群中报告的这些触发因素的患病率和影响存在变异性。先前的系统综述总结了现有证据，并确定了巧克力、咖啡因、酒精、禁食和某些乳制品是最常报告的饮食触发因素之一。然而，该综述本质上是定性的，并突出了研究间显著的异质性和有限质量的证据。据研究人员所知，近期没有荟萃分析全面合并偏头痛患者中个体饮食触发因素的患病率。因此，本综述旨在通过系统评估现有证据并提供更新的定量合成来填补这一空白，以支持偏头痛管理的饮食建议。
2. 2.
   方法
   本系统综述和荟萃分析遵循《Cochrane干预措施系统综述手册》进行，并根据PRISMA 2020声明和MOOSE报告指南报告。
   2.1. 合格标准
   2.1.1. 纳入研究的类型：观察性研究（包括横断面、前瞻性、回顾性和观察性病例系列）。
   2.1.2. 参与者：诊断为原发性头痛或偏头痛的成人或儿童。
   2.1.3. 暴露：检查巧克力、咖啡因和/或奶酪作为偏头痛发作触发因素作用的研究。
   2.1.4. 结局：参与者中巧克力、奶酪和咖啡因作为偏头痛原因的触发率。
   2.1.5. 排除标准：如果研究不是原创研究（例如综述、社论）；仅关注偏头痛的非饮食触发因素（例如压力、环境因素）；并且未提供关于巧克力、咖啡因或奶酪与偏头痛之间关联的定量数据，则被排除。
   2.1.6. 检索策略：检索策略旨在确保全面且可重复地识别相关文献。对四个主要电子数据库进行了系统检索：PubMed、MEDLINE（通过Ovid访问）、Ovid和Scopus。选择这些数据库是因为它们共同提供了生物医学、临床和多学科研究的广泛覆盖，从而最大限度地减少了遗漏相关研究的风险。未应用语言或出版物类型过滤器以减少选择偏倚，并捕获可用证据的全部范围。检索包括从建库至2024年11月11日发表的所有研究。使用受控词汇（MeSH术语）和相关关键词的组合以提高检索的敏感性和特异性。包括以下MeSH术语和关键词：“Migraine”、“dietary triggers”、“cheese”、“chocolate”和“caffeine”。使用布尔运算符（AND、OR）适当组合术语并优化检索结果。
   2.1.7. 研究选择：在线检索、筛选标题和摘要以及修订相关文章全文的过程由一名独立研究人员进行。
   2.1.8. 数据提取：提取的数据包括：（1）作者详细信息；（2）人群特征（包括年龄和样本量）；（3）巧克力、咖啡因和奶酪与偏头痛发作或频率之间的具体关联；（4）巧克力、咖啡因和奶酪作为偏头痛触发因素的率、效应量或比值比（OR），如研究所报告。
   2.2. 纳入研究的质量评估：使用国家心肺血液研究所（NHLBI）观察性队列和横断面研究质量评估工具独立评估纳入观察性研究的 methodological 质量。该工具评估关键方法学领域，包括研究问题的清晰度、研究人群的定义、参与率、样本量合理性、暴露和结局的评估、测量可靠性、对潜在混杂变量的调整以及统计分析的适当性。根据NHLBI指南，每项研究被评为良好、一般或较差。
   2.3. 数据合成：使用Jamovi（版本2.3）进行荟萃分析。使用Cochrane卡方检验评估异质性，显著性阈值设定为0.10，并使用I²统计量，其中值大于50%表示显著异质性。仅纳入报告足够数值数据的研究进行定量荟萃分析。缺乏可提取结局数据的研究仅纳入定性合成。由于预期纳入研究间存在临床和方法学变异性，使用具有限制最大似然（REML）估计器的随机效应（RE）模型。为解决主要结局中观察到的高统计异质性（I² > 95%），使用“留一法”进行敏感性分析，以识别对合并估计值影响不成比例的潜在离群研究。感兴趣的结果是纳入研究中巧克力、咖啡因和奶酪作为偏头痛触发因素的率。因此，采用比例荟萃分析计算偏头痛触发因素的合并比例。统计学显著性设定为p值小于0.05。当至少10项研究可用于荟萃分析时，计划使用漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。然而，由于纳入研究少于10项，根据《Cochrane干预措施系统综述手册》的建议，未正式评估发表偏倚。
3. 3.
   结果
   3.1. 文献检索和研究选择的结果：检索策略产生284条记录，其中去除134条重复。剩余150条记录进行标题和摘要筛选，排除98条记录。剩余52条记录进行全文筛选并评估合格性。其中，排除44条记录。最终，8项研究符合纳入本综述的条件。其中，7项提供了足够的数值数据以纳入定量荟萃分析。一项研究仅纳入定性合成，因为它未报告足够的数值数据以允许定量合并。
   3.1.1. 纳入研究的特征：系统综述包括8项关注头痛日记和偏头痛触发因素的研究。研究中的参与者在一定时期内记录头痛特征和潜在触发因素。研究在美国、英国、奥地利、土耳其、巴西、韩国和马来西亚进行。研究设计主要是基于调查或观察性的。Andress-Rothrock、Fukui和Mollao?lu利用调查设计，参与者完成关于偏头痛触发因素的问卷。Park实施了使用智能手机应用程序实时跟踪触发因素的电子头痛日记设计。此外，Peris进行了回顾性分析，Schürks进行了横断面观察性研究。Taheri和Tai采用前瞻性观察设计，Taheri对儿童饮食变化进行病例系列研究，Tai利用横断面调查评估患者的触发因素。在这些研究中，参与者主要是成年患者，女性比例较高。大多数研究包括来自特定诊所的患者或使用应用程序跟踪触发因素，而样本量从小群体62人到较大人群超过9000人不等。参与者的平均年龄大约在30多岁晚期至40多岁早期，除了一项针对儿童的研究（平均年龄10.5岁）。报告的头痛和偏头痛触发因素在纳入研究间存在差异。巧克力、奶酪和咖啡因是常见的饮食触发因素。
   3.1.2. 巧克力触发率：RE模型纳入7项研究的数据，估计巧克力诱发偏头痛的触发率为13.9%。RE模型的合并估计值为0.14（95% CI：0.07至0.21，p < 0.001）。这表明巧克力可能在大约14%的病例中触发偏头痛。研究间异质性显著，I²值为97.57%。这种高度异质性表明研究结果存在显著变异性，归因于研究设计、人群特征或偏头痛诊断标准的差异。
   3.1.3. 奶酪触发率：本荟萃分析检查了7项纳入研究中奶酪消费与偏头痛发病率之间的关联。由于研究间高度异质性（I² = 95.1%），应用了RE模型，表明研究结果存在显著变异性。合并效应量为0.08（95% CI：0.03至0.12，p值 < 0.001）。这表明奶酪消费与偏头痛风险之间存在统计学上的显著关联，奶酪是潜在的触发因素。
   3.1.4. 咖啡因触发率：已经检查了咖啡因摄入与偏头痛风险之间的关联。由于研究间高度异质性（I² = 97.34%），应用了RE模型。合并效应量为0.12（95% CI：0.06至0.19，p值 < 0.001），表明咖啡因消费可能与偏头痛风险增加相关。敏感性分析证实，即使排除个别研究，合并效应的显著性仍保持稳健，表明尽管存在高统计异质性，已识别的关联仍一致。
   3.1.5. 偏倚风险评估：4项研究被评为良好，4项为一般。没有研究被评为较差。最常见的方法学局限性包括对自我报告饮食触发因素的依赖、对潜在混杂变量调整不足、从专科头痛诊所招募以及研究人群的一般izability有限。然而，大多数研究明确定义了研究目的、研究人群、暴露和结局。
4. 4.
   讨论
   本系统综述和荟萃分析旨在评估巧克力、咖啡因和奶酪对偏头痛的触发率。纳入的研究强调偏头痛是一种多因素疾病，识别个体触发因素仍是临床管理的重要组成部分；然而，触发因素似乎是高度个体化的，而不是普遍适用的。纳入的研究发现，大多数偏头痛患者经历多种类型的触发因素，包括营养性触发因素。这与文献中的几项研究一致。例如，Sun-Edelstein和Mauskop发表的一篇综述报告称，一些患者可能对酪胺和咖啡因敏感。这些项目可在易感个体中引发偏头痛，尽管这种避免应基于个案考虑，而不是作为普遍建议。2020年发表的另一篇系统综述发现，咖啡因是与偏头痛发作频率增加相关的最常见饮食相关触发因素之一。纳入的研究强调，特定偏头痛触发因素的率和影响在个体间差异很大。这种变异性反映在研究间观察到的高异质性，可能由于个体易感性、暴露水平和研究人群的差异。巧克力在大约14%的病例中被确定为潜在触发因素，而咖啡因与大约12%的偏头痛相关（I² = 97.34%）。奶酪显示的总体触发率较低，约为8%，但存在显著异质性（I² = 95.1%）。研究结果也因人群而异。在一项儿科研究中，奶酪在100名儿童中的13%被报告为触发因素，咖啡因在28%的儿童中引发头痛。同样，在另一项研究中，巧克力在22%的儿童中被报告为触发因素。相比之下，成人人群的研究并未一致地将奶酪确定为人群水平的显著触发因素。然而，咖啡在一项成人研究中被报告为最常见的饮食触发因素，影响19.9%的偏头痛和紧张型头痛患者。偏头痛与巧克力、奶酪和咖啡因消费之间的关联可以通过几种涉及血管调节和神经递质活动的复杂生化途径来解释。巧克力含有苯乙胺和甲基黄嘌呤等化合物，可能影响血清素能信号传导和血管张力。鉴于血清素在偏头痛病理生理学中的核心作用，血清素能活动的波动可能促成三叉神经血管系统的激活，导致偏头痛疼痛。此外，许多陈年奶酪富含酪胺，酪胺是由酪氨酸分解形成的拟交感氨基酸。酪胺可能促进去甲肾上腺素等儿茶酚胺的释放，导致初始血管收缩，随后反弹血管舒张，这可能促成易感个体的偏头痛。然而，个体代谢差异可能影响对酪胺的敏感性。此外，咖啡因由于其腺苷受体效应具有“双刃剑”作用。虽然急性剂量可导致血管收缩，有助于缓解疼痛，但慢性或波动摄入可能导致腺苷受体上调。随后的咖啡因戒断或摄入波动可触发反弹血管舒张和神经超兴奋性，引发发作。此外，咖啡因影响多种神经递质系统，包括腺苷和多巴胺，它们参与疼痛调节和中枢神经系统兴奋性。值得注意的是，在一个人中引发偏头痛发作的因素可能不影响另一个人。因此，偏头痛触发因素应在个体水平解释，而不是直接从人群水平结果推断。同样重要的是，一些因素可能是前驱症状而不是真正的触发因素。前驱症状是偏头痛即将发生的警告信号，而触发因素是直接导致偏头痛发作的因素。尽管纳入的研究未广泛讨论咖啡因作为触发因素作用的机制，但一些关于咖啡因的研究发现，它最初收缩血管，但后来可导致反弹血管舒张，在易感个体中引发偏头痛。咖啡因还与腺苷和多巴胺等神经递质系统相互作用，促成其对偏头痛病理生理学的复杂影响。定期咖啡因消费可能导致依赖，突然戒断可引发头痛，包括偏头痛。同样，巧克力含有咖啡因和可可碱等化合物，可能影响血管和神经递质途径。此外，关于奶酪引发偏头痛的作用，一些奶酪含有酪胺，这是一种天然存在的化合物，可引起血管收缩和扩张，可能在易感个体中引发偏头痛。奶酪中的其他生物活性化合物也可能与神经系统相互作用，尽管证据仍然有限。一些研究表明，饮食调整可能降低偏头痛的频率和严重程度；然而，此类干预的有效性取决于个体的触发因素特征。因此，饮食干预应个性化，而不是普遍应用。过度限制的饮食排除可能不必要地限制饮食多样性，并对生活质量产生负面影响，而没有明确的额外益处。
   4.1. 局限性：本综述存在几个影响结果可靠性的方法学局限性。许多研究依赖自我报告数据，这容易产生回忆偏倚，并可能导致患者错误记忆特定触发因素的时间或存在。这可能导致高估熟悉的触发因素，同时低估其他触发因素。个体触发因素特征的复杂性进一步使分析复杂化，因为每个患者对触发因素的敏感性不同，使得在人群水平推广结果变得困难。此外，区分真正的触发因素和前驱症状（如即将发生的偏头痛的早期迹象）仍然具有挑战性，错误分类可能导致关于什么直接引发偏头痛的误导性结论。此外，缺乏稳健的前瞻性研究、有限的样本量以及研究间触发因素定义的变异性限制了确定明确因果关系的能力。
   4.2. 异质性的来源和敏感性分析：荟萃分析显示所有饮食触发因素存在显著异质性（巧克力的I²、奶酪和咖啡因超过95%）。这种高度方差源于纳入研究间的显著方法学差异，例如使用实时智能手机日记与回顾性纸质问卷，后者容易产生回忆偏倚。此外，研究人群的临床多样性，从平均年龄为10.5岁的儿科队列到成年女性健康专业人员队列，导致了报告的触发率范围广泛。使用留一法进行的敏感性分析表明，排除较大的人群研究（如Schürks等人2011年）略微降低了合并率，但并未消除整体异质性。这些发现表明，虽然巧克力、咖啡因和奶酪在人群水平上是统计学上显著的触发因素（p < 0.001），但它们的影响高度个体化，并受地理和人口因素的影响。
5. 5.
   结论
   总之，本系统综述和荟萃分析强调巧克力、咖啡因和奶酪是常被报告的偏头痛触发因素。然而，由于极端的异质性（I² > 95%）和观察性数据中存在的偏倚风险，必须非常谨慎地解释结果。研究结果强调偏头痛触发因素具有高度变异性和主观性。因此，临床医生应强调个体化管理，例如使用头痛日记来识别特定的饮食敏感性，而不是向所有患者推荐广泛的限制性饮食。需要进一步的高质量、前瞻性研究，以超越患者报告的关联，建立明确的因果关系。

资金：本手稿未收到任何资金。

利益冲突：作者声明无利益冲突。

数据可用性声明：数据共享不适用于本文，因为当前研究期间未生成或分析数据集。