综述：免疫代谢可塑性在肌少性肥胖中的应用：迈向精准免疫营养的新范式

《Nutrients》：Immunometabolic Plasticity in Sarcopenic Obesity: Toward a New Paradigm for Precision Immunonutrition

　　

免疫营养继续产生异质性且往往矛盾的临床结果，这表明营养物质并非发挥固定的免疫效应，而是与它们所作用的生物背景相互作用。肌少性肥胖(SO)代表了这种复杂性的典型临床模型，其中慢性低度炎症、线粒体功能障碍、合成代谢抵抗、代谢不灵活性和微生物群重塑汇聚在一起，削弱了整合免疫代谢网络的适应能力。研究人员提出，这种情况可能被解释为免疫代谢可塑性受损的状态，这可能有助于解释营养反应的背景依赖性变异性。在这一视角下，微量营养素不仅被视为支持免疫能力的辅助因子，而且被视为相互连接的免疫代谢通路的动态调节因子。特别关注维生素D和白藜芦醇，它们作为免疫代谢可塑性的补充调节因子。在所提出的框架内，维生素D可能有助于免疫代谢能力，而白藜芦醇可能通过SIRT1/AMPK–PGC-1α轴发挥更广泛的信号调节作用，影响线粒体功能、炎症基调、代谢灵活性和表观遗传适应。除了单一化合物，富含生物活性的食物基质，以Opuntia ficus-indica为例，被讨论为系统级调节因子的例子，能够协调炎症、代谢、氧化还原和微生物区系依赖的生物回路。本综述引入了免疫代谢可塑性作为一个概念框架，将营养信号与不同生物背景下免疫和代谢适应的协调调节联系起来。最后，研究人员讨论了基于生物标志物的表型分型、多组学整合和背景感知的营养干预如何为精准免疫营养奠定基础，将该领域从泛化补充策略转向恢复适应性免疫代谢弹性。

**1. 引言**
本文从营养免疫学的进展出发，指出免疫营养的临床疗效在慢性代谢疾病中表现多变。这种变异性表明，营养物质并非发挥固定的免疫效应，而是与宿主生物背景（如免疫状态、代谢调节、线粒体功能、微生物群组成和环境暴露）相互作用。传统还原论方法侧重于纠正营养缺乏或靶向单一分子通路，但证据支持更整合的系统级视角。肌少性肥胖(SO)作为典型临床模型，其特征为过量脂肪和骨骼肌功能障碍共存，涉及慢性低度炎症、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、氧化应激、合成代谢抵抗、内分泌改变、免疫衰老和肠道微生物群重塑。这些过程通过高度互连的调控网络相互作用，导致对营养干预的个体反应差异。目前，直接机制证据有限，但现有证据支持采用系统导向的概念框架。本文提出免疫代谢可塑性作为整合框架，描述免疫和代谢系统动态适应营养、炎症、微生物、内分泌和环境刺激的能力，并假设其损伤是SO的核心生物学特征。本文旨在提供整合框架，指导未来实验研究，从还原论补充转向背景感知的适应性免疫代谢功能恢复。
**2. 肌少性肥胖的生物学基础**
SO不仅限于体成分改变，还涉及能量代谢、内分泌信号、组织重塑和慢性低度炎症。脂肪组织重塑是核心特征，脂肪细胞肥大导致局部缺氧、免疫细胞募集和细胞外基质重塑，转变为代谢活性器官，通过内分泌和旁分泌信号影响远处组织。骨骼肌平行经历重塑，包括蛋白质周转受损、线粒体功能障碍和再生能力下降，以及纤维脂肪祖细胞行为改变导致肌内脂肪浸润。脂肪和肌肉的相互作用形成自我延续的循环，加剧功能障碍。SO显示显著生物异质性，不同个体在脂肪组织功能、肌肉质量、线粒体能力和炎症激活方面差异明显，这影响干预反应。这些观察表明SO是生物异质性综合征，涉及组织间协调重塑。
**3. 肌少性肥胖中免疫代谢可塑性受损的分子通路**
**3.1 NF-κB 和 Nrf2：炎症与适应性弹性之间的平衡**
SO中，慢性低度炎症持续激活核因子kappa B(NF-κB)，导致促炎细胞因子持续产生和氧化应激增加。正常情况下，NF-κB参与宿主防御，但持续激活损害肌肉稳态、胰岛素敏感性和线粒体功能。同时，核因子E2相关因子2(Nrf2)协调抗氧化防御和线粒体保护。健康组织中，NF-κB和Nrf2的相互调节限制过度炎症，维持氧化还原稳态。在SO中，这种平衡被破坏，偏向炎症信号，削弱抗氧化反应，导致氧化还原失衡，加剧线粒体功能障碍和合成代谢抵抗，促进免疫代谢可塑性丧失。
**3.2 AMPK–mTOR–FOXO–SIRT1：营养感应与代谢适应**
骨骼肌质量和代谢灵活性依赖营养感应通路，包括AMP激活蛋白激酶(AMPK)、雷帕霉素机制靶点(mTOR)、叉头盒O转录因子(FOXO)和去乙酰化酶1(SIRT1)。AMPK作为能量传感器，促进氧化代谢和线粒体生物发生；mTOR协调合成代谢；FOXO调节应激抵抗和自噬；SIRT1整合营养状态与线粒体质量控制。在SO中，慢性营养过剩和胰岛素抵抗逐步解耦连这些通路，损害代谢适应性，导致合成代谢抵抗和肌肉退化，从而促进免疫代谢可塑性丧失。
**3.3 网络故障：从适应性可塑性到慢性功能障碍**
这些分子通路不是孤立工作，而是作为整合调控网络，协调免疫、代谢和适应。在SO中，通路渐进性失调超越单细胞功能障碍，损害多组织协调，放大慢性炎症和代谢紊乱，促进从适应性调节向病理性重塑转变。系统级组织为营养策略提供理性基础，即通过多通路调节可能比单靶点干预更有效，但需实验验证。
**4. 维生素D和白藜芦醇：免疫代谢可塑性的补充调节因子**
**4.1 维生素D：支持免疫代谢能力**
维生素D通过活化维生素D受体(VDR)发挥多效作用，影响先天和适应性免疫、炎症调节、骨骼肌功能、胰岛素敏感性和屏障完整性。在免疫代谢可塑性框架中，维生素D是许可性调节因子，建立协调适应反应所需的生物条件。充足维生素D状态可能支持适应性网络有效响应挑战，但单独补充可能无法完全恢复受损可塑性。
**4.2 白藜芦醇：调节适应性免疫代谢反应**
白藜芦醇作为系统级调节因子，通过SIRT1和AMPK-PGC-1α轴影响线粒体生物发生、氧化磷酸化、自噬和细胞应激反应。它间接调节NF-κB和Nrf2，恢复氧化还原稳态。在SO中，这些协调行动可能部分抵消适应性灵活性丧失，通过调制多通路促进免疫代谢网络的功能重组。维生素D提供能力，而白藜芦醇调节效率，互补调节。
**5. 全食物基质作为肌少性肥胖免疫代谢可塑性的系统级调节因子**
全食物基质含有维生素、矿物质、多酚、膳食纤维等，在消化和代谢中动态相互作用。Opuntia ficus-indica和Manilkara zapota作为模型，展示多组分协调影响炎症、线粒体功能、肠道微生物群和表观遗传调节。这些矩阵不是简单功能食品，而是生物原型，其组织原则可指导标准化营养配方的开发。
**6. 适应性记忆作为肌少性肥胖免疫代谢可塑性的组成部分**
适应性记忆指先前营养和环境经历塑造未来响应。SO中，慢性应激可能稳定恶化程序。分子基础涉及表观遗传、线粒体代谢和氧化还原信号。营养状态通过影响甲基化等机制嵌入生物学。维生素D和白藜芦醇通过表观遗传机制影响持久适应。活性氧作为信号介质，与训练免疫概念相连。营养干预可能影响当前功能，也可调节适应性记忆，但需验证。
**7. 精准免疫营养：将免疫代谢可塑性转化为临床实践**
传统营养方法关注补充缺陷，但个体异质性要求表型导向策略。精准免疫营养需整合循环炎症标志物、代谢组学、微生物群组成、线粒体功能和体成分分析。免疫代谢可塑性是动态特性，需结合基线测量和标准化挑战。在临床层面，可用体成分、力量、炎症标志物等作为替代指标。未来通过系统生物学和人工智能完善预测模型，支持个体化营养决策，目标从补充转向恢复适应功能。
**8. 结论和未来展望**
本文提出免疫代谢可塑性框架，将SO视为免疫代谢相互作用受损。营养干预应关注协调适应功能，而非单一分子。维生素D、白藜芦醇和全食物基质补充调节。此框架可应用于其他慢性炎症疾病，促进营养科学与系统生物学结合。未来研究需验证概念，并开发基于网络功能的精准营养策略。