《International Journal of Molecular Sciences》：The Innate Immune Memory That Bites Back: How Periodontitis May Train Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease
编辑推荐：
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种多因素神经退行性疾病，传统上以淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白为其定义特征，然而越来越多的证据强调了先天免疫失调和慢性炎症的核心作用。系统性炎症状态被认为
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种多因素神经退行性疾病，传统上以淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白为其定义特征，然而越来越多的证据强调了先天免疫失调和慢性炎症的核心作用。系统性炎症状态被认为是AD风险和进展的重要新兴贡献因素，提示外周免疫失调可能影响神经退行性过程。牙周炎是一种由微生物失调驱动的牙周组织炎症性疾病，可能通过炎症介质、牙周病原体及其毒力因子的播散诱导全身性炎症，从而可能破坏血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）完整性并促进神经炎症。反复接触微生物产物和炎症介质可诱导训练免疫（trained immunity），这是一种先天免疫记忆形式，其特征是持久的表观遗传和代谢重编程。虽然在急性情境下具有适应性，但这些通路的持续激活可能导致免疫反应失调。小胶质细胞是大脑驻留巨噬细胞，对外周炎症信号特别敏感，并可能经历免疫重编程，改变其对后续刺激的反应性。本小型综述总结了将牙周炎症、全身免疫训练和小胶质细胞功能障碍联系起来的当前证据，提出先天免疫记忆作为一个框架，用于理解慢性外周感染如何影响神经炎症和AD进展。
1. Introduction
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是导致痴呆的主要原因，约占全球病例的60%–80%。尽管已知某些基因突变与家族性AD相关，但大多数为散发性，受衰老、感染、饮食、空气污染、创伤性脑损伤及代谢性疾病等外在应激因素影响。近年研究开始将AD视为超越大脑的系统性疾病，伴有线粒体功能障碍、代谢失衡和持续性低度炎症。牙周炎作为一种常见的慢性炎症性疾病，与AD风险增加相关；牙周关键病原体牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, Pg）的DNA和蛋白酶（gingipains）已在AD死后脑组织中发现。先天免疫记忆的概念为理解慢性外周炎症如何影响神经退行提供了框架，即先天免疫细胞在既往炎症暴露后产生持久的基因表达和代谢变化。小胶质细胞作为脑内巨噬细胞，可能被系统性炎症重编程为促炎状态，从而促进AD相关病理。本综述总结牙周炎症、系统性免疫训练和小胶质细胞功能障碍之间的证据，提出先天免疫记忆作为连接外周免疫激活与中枢神经退行的潜在统一机制。
2. Alzheimer’s Disease and Neuroinflammation
AD的神经病理学定义为细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和由过度磷酸化tau组成的神经原纤维缠结。神经炎症不再是神经退行的次要产物，而是疾病发生和进展的潜在驱动因素。神经炎症主要由小胶质细胞和星形胶质细胞驱动。在AD中，Aβ和tau作为损伤相关分子模式（DAMPs）激活模式识别受体（PRRs），包括Toll样受体（TLRs）和NOD样受体（NLRs），进而通过NF-κB和NLRP3炎症小体信号通路促进细胞因子、趋化因子和活性氧（ROS）的持续释放。补体系统也发挥PRR作用，介导胶质细胞对Aβ的摄取，并促进突触修剪；C1q和C3在AD脑中上调，过度激活可导致突触丢失。疾病早期胶质细胞激活有益，促进Aβ吞噬；但在慢性低度炎症下，小胶质细胞和星形胶质细胞转变为慢性反应表型，炎症信号增强、清除能力下降、神经营养支持减少，形成免疫驱动的神经退行反馈回路。系统性炎症通过破坏血脑屏障（BBB）完整性，使循环细胞因子和微生物成分进入CNS，或通过内皮细胞和神经通路传递信号，从而促进AD风险。衰老伴随的“炎症老化”（inflammaging）进一步加剧外周与中枢免疫串扰，降低大脑对病理损伤的抵抗力。
3. Periodontitis: A Potential Missing Link
牙周炎是一种与菌群失调相关的慢性多因素炎症性疾病，是成人牙齿脱落的主要原因，在老年人中患病率很高。流行病学、临床和动物研究均支持牙周炎与AD相关：慢性牙周炎患者痴呆风险增高，且Pg等病原体及其毒力因子可在AD患者脑脊液和脑组织中被检测到；动物实验表明，实验性牙周炎或Pg口服感染可加剧Aβ沉积、小胶质细胞活化、神经炎症和认知缺陷。牙周炎促进AD的机制主要包括持续的系统性炎症和病原体直接入脑。病原体可通过血行途径入脑：Pg及其毒力因子（gingipains、菌毛、脂多糖LPS、外膜囊泡OMVs等）在咀嚼、刷牙等日常活动中进入血液循环，通过跨细胞途径穿越BBB内皮细胞；gingipains可降解内皮紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin）和黏附分子，促进旁细胞途径；Pg还可利用循环免疫细胞作为“特洛伊木马”穿过BBB。此外，神经途径（如三叉神经和嗅神经逆行运输）和肠脑轴（口腔-肠道菌群改变和迷走神经信号）也参与其中。这些途径最终导致牙周病原体、炎症介质进入CNS，激活胶质细胞，促进慢性神经炎症。
4. Implications of Innate Immune Memory in Microglia
先天免疫记忆在植物和无脊椎动物中首先被描述，指先天免疫细胞在初次刺激后产生持久的反应性改变，不依赖于抗原特异性识别，而通过表观遗传和代谢重编程实现。根据刺激的性质，可产生训练免疫（增强反应）或耐受（减弱反应），也可表现为“启动”（priming）。牙周炎中反复暴露于牙周病原体可诱导外周单核/巨噬细胞发生持续功能改变，并影响骨髓祖细胞偏向髓系分化，增强炎症和破骨潜力。在中枢，小胶质细胞作为脑内巨噬细胞，同样可被炎症或微生物刺激重编程。基于LPS的模型显示，反复刺激可改变小胶质细胞组蛋白修饰（如H3K4甲基化、H3K27乙酰化），增加促炎基因（TNF-α、IL-1β、IL-6）启动子的染色质可及性，并与代谢从氧化磷酸化转向有氧糖酵解相协调。但Pg的LPS和毒力机制不同于经典LPS，更多激活TLR2通路，因此外推需谨慎。训练免疫在宿主防御中有益，但持续的过度激活会导致慢性神经炎症、过度突触修剪和氧化应激；而耐受样状态可能降低小胶质细胞吞噬Aβ和碎片的能力，造成免疫监视不足和病理物质积累。因此，小胶质细胞功能和状态取决于既往刺激历史，两种方向均可能破坏神经保护与神经毒性之间的平衡，影响AD进展。
5. Discussion and Conclusions
本文提出一个概念模型：牙周炎通过持续的先天免疫重编程沿“口腔-系统-大脑”轴影响AD过程。反复接触牙周病原体和炎症介质可能诱导小胶质细胞发生持久表观遗传和代谢重塑，导致转录可及性改变、线粒体功能障碍和免疫代谢失调，从而改变细胞因子产生、吞噬能力、突触修剪和神经元支持功能。在多打击模型中，牙周炎可作为初始信号引发先天免疫记忆，降低后续病理刺激（如淀粉样病理、血管损伤、衰老应激）的激活阈值；反之，早期神经病理事件也可能启动小胶质细胞敏化，使其对牙周感染来源的炎症挑战反应增强。该框架也适用于其他神经退行性疾病（如帕金森病和多发性硬化）。然而，目前缺乏牙周炎或Pg感染直接诱导小胶质细胞持久表观和代谢重编程的实验证据，现有证据主要来自外周先天免疫细胞和非牙周模型。未来需要转录组、表观基因组和代谢组研究以及人诱导多能干细胞（iPSC）来源小胶质细胞来验证。年龄相关的表观遗传漂移可能与牙周炎诱导的重编程相互作用，部分解释老年人群中牙周炎和AD易感性增加。综上，小胶质细胞中的先天免疫记忆是神经免疫学的新范式，为理解慢性外周炎症如何影响AD提供机制；口腔健康可能成为可修饰的风险因素，靶向牙周炎或具有超越口腔的预防和治疗意义。
