一种数据驱动的单一替代方法，用于克服最小二乘回归中协变量LOD缺失时传统单一替代的偏倚

《Journal of Applied Statistics》：A data-driven single substitution to overcome bias from conventional single substitution for LOD missingness in covariates in least squares regression

　　

检测限（Limit of Detection, LOD）是低于该阈值时测量值被认为过低而无法可靠量化的阈值。尽管存在处理低于LOD值的先进统计方法，但在实际应用中仍经常使用简单方法。常见方法包括必须使用减少样本量的完整案例分析，以及使用固定常数（如LOD/√2）或其他替代值的单一替代法，这些方法可能引入偏倚。研究人员提出了一种数据驱动的单一替代方法，用于处理最小二乘回归分析中协变量与LOD相关的缺失。该方法不依赖于由LOD确定的常数，而是基于与LOD缺失协变量相关的无偏结果估计值以及最小二乘框架中假定的线性关系来计算替代值。为便于关联效应的假设检验，研究人员纳入了基于自举的方差估计程序。模拟研究表明，与传统单一替代法相比，所提方法产生无偏估计，比完整案例分析具有更低的均方误差，并提供更大的检测关联的统计功效。

论文解读：

**研究背景与问题**
在环境、生物医学等研究中，测量仪器存在检测限（Limit of Detection, LOD），低于该阈值的观测值无法被可靠量化，称为“未检出”或“左截尾”数据。这类缺失值并非完全无信息，若处理不当会歪曲化学物水平特征，并导致暴露与结局关联的错误解释。尽管已有多种高级统计方法，如极大似然估计（Maximum Likelihood Estimation, MLE）、回归有序统计量（Regression on Order Statistics, ROS）、Kaplan-Meier法、Tobit回归和多重插补（Multiple Imputation, MI）等，但在实际应用中，简单替代法仍被广泛采用，例如用0、LOD/2、LOD/√2等固定常数替代未检出值。这些方法缺乏统计基础，易产生偏倚；完整案例分析则需删除缺失样本，降低检验功效。此外，现有文献多集中于结果变量左截尾的情形，对协变量左截尾问题的关注相对不足。因此，研究人员旨在开发一种既保留单一替代之简便性、又能克服传统方法偏倚的数据驱动替代方法，专门针对最小二乘回归中协变量的LOD缺失。

**研究内容与意义**
研究人员提出一种数据驱动的单一替代法：不依赖固定常数，而是基于与LOD缺失协变量相关的结局均值的无偏估计，以及最小二乘框架下假定的线性关系，计算替代值。同时纳入基于自举（Bootstrap）的方差估计程序，以支持关联效应的假设检验。通过模拟研究与Navajo Birth Cohort Study（NBCS）真实数据验证，该方法能产生无偏估计，较完整案例方法具有更低的均方误差和更高的统计功效，且比传统简单替代法更有效地控制偏倚。其重要意义在于为广泛使用但存在缺陷的简单替代法提供了一种兼顾简便性与统计严谨性的改进方案。

**关键技术方法**
该框架首先基于完整观测子集（所有协变量均高于LOD）计算最小二乘估计（Least Squares Estimate, LSE）β?_H；针对每一种协变量缺失模式，利用结局变量与观测协变量的线性关系，估计与缺失协变量对应的结局均值；随后通过受限最小二乘估计（将替代值限制在[min., LOD]区间内）得到替代值，同时计算一般最小二乘估计用于后续自举方差估计。将完整数据与各替代后子矩阵合并，获得整体回归系数估计。方差估计采用对残差进行无放回重抽样的自举程序。模拟数据按预设LOD和缺失比例生成；真实数据分析使用NBCS队列中116名孕妇的尿液样本，测量砷、铀、锌及氧化应激标志物。

**研究结果**
**模拟结果**：模拟设置三个暴露变量x1、x2、x3，其LOD分别为8.7、20、3.3，缺失比例分别为50%、50%、20%。比较四种方法：完整案例、所提方法、LOD/√2替代法，以及Schisterman等（SVWL）替代法。结果表明，LOD/√2替代法对所有系数估计产生严重偏倚，导致β1=0的假阳性率高达0.896；SVWL方法对β2和β3产生偏倚；完整案例和所提方法均产生无偏估计，但所提方法的估计值变异范围更窄，均方误差更低（如β2的MSE从0.00242降至0.00196，β3从0.0216降至0.0149）。所提方法能稳定控制假阳性率，使其接近名义水平；而对弱效应（β2=-0.3）的检测功效，在多种样本量下均高于或等于完整案例方法，例如样本量100时功效提升约12%（0.618 vs. 0.494，α=0.05）。

**真实数据分析**：应用NBCS数据考察重金属（砷、铀）暴露与孕期氧化应激（以前列腺素比值衡量）的关联。由于二甲基砷酸（DMA）有17%（20/116）观测低于LOD，故将DMA纳入模型。比较完整案例（n=96）、LOD/2替代（n=116）、SVWL（n=116）与所提方法（n=116）的结果。完整案例检测到DMA和铀与DMA交互作用的显著效应（p=0.019和p=0.047），而LOD/2替代法两效应均不显著（p=0.139和p=0.243），SVWL仅交互效应不显著（p=0.062）。所提方法检测到两效应均显著，且p值更小（p=0.009和p=0.033），与完整案例结论一致，同时利用更多样本信息，降低了标准误，提高了功效。

**讨论与结论**
研究人员承认，用估计值替代缺失值本质上具有人为性，无法完全复现真实情况；但所提框架并非寻找“绝对真相”，而是为广泛使用的单一替代法提供更稳健、更具统计依据的替代方案。其核心原理是：若缺失协变量的期望结局值满足E(y_L) = X?_Lβ，则所构造的估计量β?_L是无偏的。该框架适用于协变量与连续结局在全部取值范围内满足线性关联的情形，且目前仅适用于正态分布的连续结局。应用中需保证完整案例子集足够大，以获得可靠的β?_H；若完整样本量不足，则方法性能可能受影响。总体而言，该研究提出的数据驱动单一替代法能够有效克服传统单一替代的偏倚，在保持操作简便的同时提高关联效应估计的准确性和统计功效，为实际数据分析提供了一种实用且可靠的新工具。