《Sensors》：Electrodermal Activity as a Potential Diagnostic Biomarker for Alzheimer’s Disease: A Pilot Study
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阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的首要病因，但目前缺乏一种廉价且非侵入性的早期检测方法。本研究探讨皮肤电活动（EDA）——一种反映皮肤表面因汗腺活动而产生电导变化的指标——是否能够通过捕捉与该疾病病理相关的自主神经功能障碍，为AD筛查提供便捷途径。由于鲜有研究全面
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的首要病因，但目前缺乏一种廉价且非侵入性的早期检测方法。本研究探讨皮肤电活动（EDA）——一种反映皮肤表面因汗腺活动而产生电导变化的指标——是否能够通过捕捉与该疾病病理相关的自主神经功能障碍，为AD筛查提供便捷途径。由于鲜有研究全面考察EDA作为AD独立生物标志物的效用，研究人员开展了一项初步研究，纳入10名认知健康对照者和20名AD患者，评估其在直立试验和蒙特利尔认知评估（MoCA）期间记录的EDA信号。AD组包括来自哥伦比亚常染色体显性遗传AD家系的携带者以及散发性晚发型AD患者。研究人员通过统计学分析比较两组间的EDA特征，并检验机器学习模型能否利用这些特征区分两组。在MoCA期间，AD组的相位性EDA指标，具体为皮肤电导反应次数（NSSCR）和平均时变交感神经张力（TVSymp），显著低于对照组（NSSCR：??=0.0083，Cohen’s ??=?1.07；平均TVSymp：??=0.0166，??=?0.96），提示AD患者在认知应激下的交感神经反应减弱。直立试验期间未观察到显著的组间差异（均??>0.05）。基于MoCA衍生EDA特征训练的随机森林分类器实现了78%的平衡准确率（95%置信区间60%至93%；敏感性75%，特异性80%，AUROC 0.75），其中相位性特征对性能贡献最大。其性能与支持向量机或逻辑回归模型无显著差异。这些结果为EDA在AD筛查中的效用提供了初步的、假设生成的证据。但样本量小、分组不均衡、性别失衡以及组间平均年龄差异显著（约23.5岁）限制了结论的强度，尚需在纳入前驱期阶段的更大规模、年龄和性别匹配队列中进行重复验证。
论文解读：皮肤电活动在阿尔茨海默病筛查中的初步探索
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是痴呆最主要的病因，占报告痴呆病例的60%至70%。随着全球老龄化进程，预计到2050年痴呆患者人数将从5000万增至1.52亿，给医疗和照护体系带来数万亿美元的负担。目前尚无能够逆转AD相关病理和认知改变的药物治疗手段，而该病的症状呈渐进性发展，最终导致痴呆。因此，越来越多的研究聚焦于AD的早期检测。现有AD生物标志物主要基于PET、脑脊液检测及新兴的血浆检测，用于发现淀粉样蛋白和tau蛋白的异常沉积，但这些方法成本高昂且具有侵入性，难以大规模推广。AD患者常合并自主神经功能障碍，表现为交感-迷走平衡受损和交感神经系统优势。皮肤电活动（electrodermal activity，EDA）作为反映汗腺交感神经支配的信号，可能为AD筛查提供一种低成本、非侵入性的替代途径。然而，现有文献几乎未将EDA作为独立的AD判别指标，大多数研究仅将其用于已确诊患者的症状监测，或将其嵌入多模态特征集中而无法单独评估EDA的贡献。此外，既往研究依赖传统的紧张性和幅度型EDA描述指标，尚未将频谱和时频域的交感控制指标应用于AD人群。为此，研究人员开展了一项初步研究，旨在评估EDA特征在区分AD患者与认知健康对照者方面的独立效用。该论文发表在《Sensors》。
本研究在哥伦比亚安蒂奥基亚大学神经科学组（Grupo de Neurociencias de Antioquia，GNA）招募了30名受试者，其中20名为根据NIA-AA临床标准确诊为痴呆期的AD患者，10名为认知健康对照者。AD组包含6名来自常染色体显性遗传AD家系的成员和14名散发性晚发型AD患者；对照组包括8名家系未受累成员和2名社区志愿者。受试者在临床检查中依次完成临床访谈、COMPASS-31自主神经症状问卷、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、直立试验和神经科检查，全程连续记录EDA信号。研究采用Shimmer 3 GSR+设备以46 Hz采样率采集EDA数据，使用干燥Ag/AgCl指部电极。预处理包括中值滤波、1 Hz FIR低通滤波、降采样至8 Hz，并利用sparsEDA算法分离紧张性和相位性成分。随后提取四项EDA特征：平均皮肤电导水平（SCL）、皮肤电导反应次数（NSSCR）、平均时变交感神经张力（TVSymp）和归一化时不变EDA交感指数（EDASympn）。组间比较采用非配对t检验或Wilcoxon秩和检验，并以Bonferroni校正控制多重比较。此外，研究还构建了线性支持向量机、逻辑回归和随机森林三种机器学习模型，通过留一受试者交叉验证评估分类性能，并使用合成少数类过采样技术（SMOTE）处理类别不平衡。
研究结果显示，在直立试验中，AD组与对照组的四项EDA特征均无显著差异（SCL：??=0.662；NSSCR：??=0.794；EDASympn：??=0.663；平均TVSymp：??=0.364）。然而，在MoCA期间，AD组的NSSCR和平均TVSymp显著低于对照组（NSSCR：??=0.0083，Cohen’s ??=?1.07；平均TVSymp：??=0.0166，Cohen’s ??=?0.96），提示AD患者在认知挑战下出现交感反应钝化。经Bonferroni校正后，仅NSSCR的差异仍显著，但两项相位性特征均呈现一致的降低趋势和较大的效应量。SCL和EDASympn在两组间无显著差异。协变量调整分析显示，校正性别后组间效应基本不变，但校正年龄后组间效应消失，提示年龄混杂与疾病状态难以在本样本中完全分离。病因限制性分析（仅纳入常染色体显性遗传AD患者与全部对照比较，平均年龄差从23.5岁降至6.4岁）中，两项相位性特征的差异不再显著且效应量下降约三分之二。性别限制性分析和排除胆碱酯酶抑制剂用药者的敏感性分析则显示效应方向与主分析一致。在机器学习分类方面，基于MoCA特征训练的随机森林模型达到最高平衡准确率0.78（95% CI 0.60～0.93；敏感性75%，特异性80%，AUROC 0.75），支持向量机和逻辑回归模型的平衡准确率分别为0.75和0.75，AUROC分别为0.785和0.76。三种模型的性能指标间差异无统计学意义（McNemar精确检验??＞0.05）。置换重要性分析显示，NSSCR和平均TVSymp在三种模型中均排名前两位，而SCL贡献极小或为负。相比之下，基于直立试验特征训练的各模型分类性能较差，最佳平衡准确率仅为0.43。
讨论部分指出，MoCA期间观察到的相位性EDA组间差异可能与认知任务诱发的中枢应激反应有关。已有研究表明，认知负荷可增加健康个体的EDA，而AD患者由于自主神经功能障碍，在认知挑战下呈现钝化的交感反应。相位性与紧张性成分的分离结果支持二者存在不同的生理发生机制。研究人员提出，蓝斑（locus coeruleus，LC）变性可能是潜在的神经生物学解释之一，但由于LC完整性随正常衰老而下降，且本研究中两组平均年龄差异约23.5岁，该假说无法得到实证区分。直立试验未检出差异的原因可能在于60秒站立窗口过短：NSSCR作为事件计数率，在1.3次/分钟的背景下仅能捕捉约1～2个事件；而EDASympn和TVSymp定义于0.01～0.24 Hz频带，其最低频分量周期为100秒，超出记录时长，故推荐未来研究将站立相延长至至少4分钟。研究还讨论了向远程筛查转化的可行性，但强调居家环境难以标准化温度、湿度、声学环境和姿势，这构成实质性障碍。
研究结论部分可翻译为：这项初步研究收集了10名对照者和20名AD受试者在直立试验和MoCA期间的EDA信号，旨在评估EDA衍生特征能否作为AD的生物标志物。在MoCA期间，对照者的相位性EDA显著高于AD受试者（NSSCR：??=0.0083；平均TVSymp：??=0.0166），基于这些特征训练的分类器以0.75～0.78的平衡准确率区分两组，且不同模型家族间无显著差异。在60秒直立挑战期间未检测到差异，研究人员认为该窗口过短，不足以解析相关的自主神经动力学。这些发现为EDA作为AD评估的低成本、非侵入性工具提供了初步证据，但受限于样本量小、分配不均衡以及年龄和性别组间差异（这些因素在本设计中无法与疾病状态分离）。结果应被视为假设生成性的，而非诊断效力的证据。未来工作应在年龄和性别匹配的更大队列、散发性晚发型AD人群以及包含轻度认知障碍（MCI）受试者中验证这些结果。
