少突胶质细胞瘤样形态的诊断陷阱：23例非少突胶质细胞瘤中枢神经系统肿瘤的整合再评估

《Diagnostics》：Diagnostic Pitfalls of Oligodendroglioma-like Morphology: Integrated Reappraisal of 23 Non-Oligodendroglial Central Nervous System Tumors

　　

背景/目的：尽管少突胶质细胞瘤定义为IDH突变和整臂1p/19q共缺失的联合存在，但少突胶质细胞瘤样形态在中枢神经系统肿瘤中可能引起诊断不确定性。本研究旨在通过比较初始镜下印象与最终整合诊断，评估少突胶质细胞瘤样形态的诊断陷阱。方法：研究人员回顾性分析了23例具有局灶性或主要少突胶质细胞瘤样形态但不符合少突胶质细胞瘤整合诊断标准的非少突胶质细胞瘤中枢神经系统肿瘤。对临床、放射学、组织病理学、免疫组织化学（IHC）、分子/细胞遗传学、初始镜下印象、最终整合诊断及随访数据进行了描述性分析。结果：初始镜下印象包括低级别胶质瘤、高级别胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）、室管膜瘤、星形母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、异型增生、中枢神经细胞瘤、转移性上皮肿瘤及毛细胞型星形胶质细胞瘤/低级别胶质瘤。最终整合诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 2-4级（n = 9）；DNET（n = 3）；中枢神经细胞瘤（n = 3）；转移性肾细胞癌（n = 2）；低级别胶质神经元肿瘤（n = 2）；以及多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）、IDH野生型胶质母细胞瘤、幕上室管膜瘤和毛细胞型星形胶质细胞瘤（各n = 1）。结论：少突胶质细胞瘤样形态应被解释为一种诊断陷阱模式，而非特异性诊断。使用靶向IHC和分子/细胞遗传学检测进行结构化整合再评估，有助于在常规神经病理学实践中完善鉴别诊断。

在当前的分子时代，中枢神经系统肿瘤的诊断标准已发生深刻变革。历史上，少突胶质细胞瘤主要通过特定的组织病理学外观（如一致的圆形细胞核、核周空晕和分支状毛细血管网）来识别。然而，根据2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（WHO CNS5），少突胶质细胞瘤的确诊必须依赖整合诊断，即同时存在异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变和整臂1p/19q共缺失。因此，当肿瘤呈现少突胶质细胞瘤样形态但缺乏这些关键分子改变时，便会引发诊断不确定性。在实际的神经病理学实践中，少突胶质细胞瘤样形态可能出现在弥漫性星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNET）、幕上室管膜瘤甚至转移性肿瘤等多种非少突胶质细胞瘤中。由于这些肿瘤在预后、治疗策略和随访方案上存在显著差异，准确的整合分类具有极其重要的临床相关性。以往文献虽对个别类似肿瘤有所描述，但较少关注常规实践中由少突胶质细胞瘤样形态引发的诊断过程。为此，研究人员开展了一项回顾性分析，旨在评估少突胶质细胞瘤样形态的诊断陷阱，通过比较初始镜下印象与最终整合诊断，明确辅助检测在重定向诊断中的价值。该研究得出结论，少突胶质细胞瘤样形态应被视为一种诊断陷阱模式，而非特定诊断。靶向免疫组织化学（IHC）和分子/细胞遗传学检测的结构化整合再评估，有助于在常规神经病理学实践中完善鉴别诊断。本研究发表在《Diagnostics》期刊上，具有重要的临床指导意义。

在技术方法上，该研究的样本队列来源于Ankara Etlik City Hospital病理科在2022年至2026年间诊断的病例。研究人员共纳入23例具有局灶性或主要少突胶质细胞瘤样形态但不符合少突胶质细胞瘤整合诊断标准的中枢神经系统肿瘤。主要关键技术包括：1. 组织病理学评估，通过回顾性审查苏木精-伊红（H&E）染色切片来评估少突胶质细胞瘤样特征的分布；2. 免疫组织化学（IHC），使用包含IDH1 R132H、ATRX、p53、Olig2、GFAP、突触素、NeuN、CD34等在内的抗体面板进行表型鉴定；3. 分子与细胞遗传学分析，运用二代测序（NGS）检测IDH突变、TERT启动子突变、BRAF变异、ZFTA改变等，并利用荧光原位杂交（FISH）评估1p/19q共缺失状态。

研究结果部分如下：
队列特征和诊断分布：研究共纳入23例患者，中位年龄35岁，男性14例，女性9例。最常见肿瘤部位为额叶。最终整合诊断涵盖星形细胞瘤（IDH突变型，9例）、DNET（3例）、中枢神经细胞瘤（3例）、转移性肾细胞癌（2例）、低级别胶质神经元肿瘤（2例）等，胶质瘤构成最大群体。
少突胶质细胞瘤样组织形态学特征：所有病例均表现出至少一种重叠形态学特征，最一致的表现为小而单一的圆形细胞核（23例）。其他特征包括核周空晕（18例）、鸡爪样毛细血管网（10例）、钙化（9例）等。
初始镜下印象与诊断重分类：初始印象种类繁多，最常见为低级别胶质瘤（6例）和高级别胶质瘤（5例）。通过与最终诊断对比，发现少突胶质细胞瘤样形态并非导致单一诊断偏差，而是产生了广泛的初步解释，凸显了辅助检测重定向诊断的必要性。
免疫组织化学发现：IHC对最终分类贡献显著。在弥漫性星形细胞瘤中，IDH1 R132H阳性、ATRX缺失和p53核阳性支持星形细胞谱系；DNET和低级别胶质神经元肿瘤通过突触素和/或NeuN表达证实神经元分化；多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）中CD34弥漫阳性；转移性肾细胞癌则通过PAX8等肾上皮标志物确诊。
分子和细胞遗传学发现：9例星形细胞瘤存在IDH突变但无1p/19q共缺失；1例胶质母细胞瘤检测到TERT启动子突变；幕上室管膜瘤存在ZFTA改变；毛细胞型星形胶质细胞瘤携带KIAA1549::BRAF融合。无一例符合少突胶质细胞瘤的整合分子标准，分子评估在排除真性少突胶质细胞瘤中发挥了关键作用。
辅助检测的诊断贡献：辅助检测不仅在排除少突胶质细胞瘤方面至关重要，还为各类替代诊断提供了确凿的阳性证据，如星形细胞免疫表型、神经元分化标志、特定基因融合等。
随访发现：中位随访18个月，14例患者无残留或复发，6例复发，3例死亡，不良预后主要见于高级别胶质瘤和转移性疾病。
实践诊断线索和拟定的诊断再评估工作流程：基于观察到的陷阱和重分类模式，研究人员提出了一套实用的诊断再评估工作流程，强调在遇到少突胶质细胞瘤样形态时应启动整合评估，首选IDH和1p/19q检测，随后根据解剖位置和辅助线索逐步排查其他肿瘤实体。

在讨论部分，研究人员重申，少突胶质细胞瘤样形态不仅是跨实体的组织学模式，更是常规诊断中产生实际不确定性的源头。尽管WHO CNS5已确立整合诊断标准，但在形态重叠时，必须依靠靶向分子和免疫检测进行精确重定向。不同实体的鉴别要点被逐一梳理，如IDH突变伴ATRX缺失提示星形细胞瘤，KIAA1549::BRAF融合支持毛细胞型星形胶质细胞瘤等。同时，研究指出了回顾性、单中心设计和分子检测不均衡等局限性，并建议在持续诊断模糊的病例中应用DNA甲基化分析。

研究结论指出，少突胶质细胞瘤样形态应被视为一种诊断模式，而非肿瘤特异性特征。在该队列中，它产生了广泛的初始镜下印象，并最终与多种最终整合诊断相关，包括弥漫性胶质瘤、局限性胶质瘤、胶质神经元肿瘤、神经元肿瘤、室管膜肿瘤和转移性肿瘤。尽管整合组织分子诊断已是中枢神经系统肿瘤的标准，但本次基于病例的再评估说明了少突胶质细胞瘤样形态所产生的实际诊断轨迹，并强调了在常规神经病理学实践中支持诊断细化的实体特异性辅助线索。在持续存在诊断模糊的病例中，尤其是胶质神经元或局限性胶质瘤范畴内，如有条件，DNA甲基化分析可提供额外的诊断分辨率。