《Brain Sciences》：Short-Term Cognitive and Behavioral Changes After Low-Intensity Transcranial Ultrasound Stimulation in Early Alzheimer’s Disease: An IPTW-Adjusted Retrospective Exploratory Comparative Study
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背景：单脉冲经颅磁刺激（TMS）诱发的运动诱发电位（MEP）峰值间振幅被广泛用作皮质脊髓兴奋性（CSE）的间接指标。平均MEP振幅常用于提高测量稳定性，但平均可能掩盖记录序列中的试验水平信息。随着试验水平和分层建模方法日益普及，明确平均与试验水平MEP振幅应如
背景：单脉冲经颅磁刺激（TMS）诱发的运动诱发电位（MEP）峰值间振幅被广泛用作皮质脊髓兴奋性（CSE）的间接指标。平均MEP振幅常用于提高测量稳定性，但平均可能掩盖记录序列中的试验水平信息。随着试验水平和分层建模方法日益普及，明确平均与试验水平MEP振幅应如何作为CSE测量指标解读仍十分重要。目的：本研究比较平均与试验水平MEP振幅的会话内与会话间可靠性，并采用探索性分块分析检验试验顺序结构是否被平均所掩盖。方法：12名健康成人完成两次评估会话，在T1、T2、T3三个时间点评估CSE（T1与T2间隔20分钟，T3在至少48小时后）。各时间点于静息运动阈值（RMT）120%强度施加25次单脉冲MEP，记录自右侧第一骨间背侧肌。可靠性采用 intraclass correlation coefficient（ICC）、变异系数（CV）、95%置信水平最小可检测变化（MDC95）、Bland–Altman分析、线性混合效应模型、探索性顺序分块分析及贝叶斯方差分解评估。结果：平均MEP振幅在T1、T2、T3间保持稳定。平均水平可靠性跨时间点良好（ICC=0.899），会话内优秀（T1对T2：ICC=0.992，CV=4.935%，MDC95=0.191 mV）；会话间良好（ICC=0.844–0.852）。试验水平分析显示受试者内变异性大、ICC低、CV高、MDC95大；Bland–Altman显示偏差小但一致性界限宽。顺序分块分析表明晚期分块中T1与T3差异显著。贝叶斯建模显示残差试验水平变异性超过被试间变异性，后验ICC为0.336。结论：平均25次MEP可可靠估计CSE，但掩盖变异性；试验水平与分块分析提示该变异性含有意义的时间结构，支持以试验水平建模作为平均估计的补充验证与解读方法。
研究背景与立项依据
皮质脊髓兴奋性（Corticospinal Excitability，CSE）是理解人体运动系统功能状态的核心神经生理学标志物，反映皮质脊髓通路对外部刺激的反应性，广泛用于运动控制、运动学习、神经可塑性及神经损伤后恢复研究。单脉冲经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）作用于初级运动皮层可诱发运动诱发电位（Motor Evoked Potential，MEP），其峰峰值振幅是CSE的常用间接指标。然而MEP振幅受皮质、脊髓、外周、技术及状态依赖因素共同影响，单次MEP不能单独代表皮质兴奋性，试验间变异性显著。现行主流做法是对单块内多次试验取平均，以均值作为分析单元，从而降低波动、提供稳定估计；既往研究已确立平均MEP在严格协议下具有可接受至优秀的可靠性。但该做法假设试验间变异主要为干扰噪声、均值足以代表潜在反应模式，而平均会压缩分布偏度、极端响应、非平稳性及受试者内变异性变化，这些特征在干预研究中对响应异质性与动态输出具生理意义。近年线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models，LMMs）与贝叶斯分层模型允许保留试验水平数据并建模重复试验嵌套结构，引出关键问题：平均MEP可靠，但是否充分代表试验水平数据结构？因此研究人员在《Brain Sciences》发表本研究，直接比较平均与试验水平可靠性，并以顺序分块分析探查被全块平均掩盖的试验顺序结构。
主要技术方法概述（不超过250字）
研究人员纳入12名18–50岁健康右利手成人，无TMS禁忌，按同一评估者重复测量设计在两次会话完成T1、T2（同会话隔20分钟）与T3（≥48小时后）三次CSE评估；各时间点以120%静息运动阈值（Resting Motor Threshold，RMT）施加25次单脉冲TMS，表面肌电（Electromyography，EMG）记录右侧第一骨间背侧肌峰峰值MEP。可靠性评价采用ICC、CV、MDC95、Bland–Altman、LMMs、顺序分块（早1–8/中9–16/晚17–25试）及贝叶斯分层方差分解，并做探索性人口学关联分析。
研究结果
3.1 平均水平可靠性
平均MEP在T1（1.35±0.76 mV）、T2（1.31±0.75 mV）、T3（1.29±0.67 mV）稳定；LMM显示时间点无显著差异。跨三时间点ICC=0.899（CV=17.735%，MDC95=0.642 mV）；会话内T1–T2 ICC=0.992（CV=4.935%，MDC95=0.191 mV）为优秀；会话间T1–T3 ICC=0.844、T2–T3 ICC=0.852，CV约22%，MDC95约0.77–0.79 mV，属良好。Bland–Altman显示偏差极小，会话内一致性界限最窄（?0.137至0.227 mV），会话间变宽。结论：25次平均提供稳定CSE估计，会话内极可靠、会话间良好。
3.2 试验水平可靠性
试验水平LMM时间点无显著差异，但ICC仅0.304（三时间点）、0.253（T1–T2）、0.224（T1–T3）、0.435（T2–T3），CV 72%–83%，MDC95约2.65–3.07 mV；Bland–Altman偏差小但一致性界限宽（如T1–T2为?3.018至3.108 mV）。结论：单试MEP不宜作独立稳定CSE指标，其低可靠性源于高受试者内变异性，该变异被平均消除。
3.3 探索性顺序分块分析
将25试分为早中晚块，块内平均可靠性低于全块平均（整体块ICC 0.514–0.668，会话内0.721–0.806，会话间0.181–0.759）；试验水平块ICC 0.200–0.387。晚期块（17–25试）T1与T3差异显著（β=?0.403 mV，p=0.016）。结论：全块平均最稳但掩盖块内时间变异，晚期响应可能对时间波动更敏感。
3.4 贝叶斯试验水平方差分解
贝叶斯分层模型显示时间点后验均值差极小且95%可信区间过零；试验顺序有微小正向效应（β=0.011 mV）。残差/试验水平变异大于被试间变异，后验ICC=0.336（95% CrI：0.186–0.550）。结论：试验水平变异是数据结构主要成分而非次要随机误差。
3.5 受试者特征影响
探索性LMM中年龄（p=0.585）、BMI（p=0.097）、性别（p=0.079）与试验水平MEP无统计显著关联，后两者呈非显著趋势（女性振幅偏低）。结论：主要可靠性发现不太受测得人口学特征驱动。
讨论与结论翻译
讨论指出，平均MEP可靠不代表潜在试验过程同质；会话内优秀、会话间良好提示纵向干预研究中小幅跨会话变化应谨慎解释，超MDC95更易判为生理效应。试验水平低可靠性不否定其价值，而是揭示均值背后分布离散、非平稳与顺序效应。LMM/贝叶斯分层模型不提升单试可靠性，但直接建模变异与顺序结构，验证均值生理意义。分块分析进一步表明平均提升稳定性同时掩盖时间特征。研究人员建议双级工作流：平均MEP作稳定估计主指标，试验水平建模补查分布与时间结构。
结论部分原文浓缩翻译：
核心问题不在于平均与试验水平MEP分析孰优，而在各水平估计对象。25试平均提供可靠的被试水平CSE估计，适用于会话、组别或干预的汇总比较；但均值可靠不等于产生均值的反应过程可靠。平均通过抑制试验波动稳定估计，也掩盖离散度、时间漂移与分块依赖结构。试验水平建模非平均替代，单试亦非可靠独立指标；其价值在于检验平均的测量效度——揭示平均是反映稳定反应过程，还是压缩可变且具时间结构响应的混合物。未来应依研究问题择数据分析结构与模型：平均MEP估稳定CSE，分层试验水平模型探查变异性、时间结构与生理可解释性。
