综述：α-膦酰基肉桂酸酯与香豆素-3-膦酸酯：合成方法综述

《Chemistry》：α-Phosphonocinnamates and Coumarin-3-phosphonates: A Survey of Synthetic Methods

　　

本综述总结了α-膦酰基肉桂酸酯及其杂环类似物的合成方法，这些化合物在材料化学、有机合成中的便捷构建模块以及其他科学技术领域具有重要应用。研究人员批判性地比较了五种互补的逆合成切断策略：(i) 在胺、胺/羧酸或胺/路易斯酸催化下，膦酰基乙酸酯或膦酰基乙酸与(杂)芳香醛和N-甲苯磺酰亚胺的Knoevenagel缩合；(ii) 2-溴膦酰基乙酸酯与醛的胂介导缩合；(iii) 在肉桂酸乙酯上Mn(III)或Ag(I)介导的自由基C–P键形成；(iv) 膦介导的芳基丙炔酸酯氢膦酰化反应；(v) 芳基重氮盐与α-膦酰基丙烯酸酯的Heck偶联。详细分析了控制(E)/(Z)选择性的因素、底物范围（富电子与缺电子(杂)芳烃）以及水杨醛中遇到的化学选择性问题——无环膦酰基肉桂酸酯、3-膦酰基香豆素和[1,2]苯并氧杂膦inine（2-膦杂香豆素）之间存在竞争。专门章节涵盖了香豆素-3-膦酸酯的合成，包括Knoevenagel型环化、Mn(III)、Ag(I)、Cu或Pd催化以及预成型香豆素的电化学磷酸化、脱羧磷酸化和分子内环化策略。在可能的情况下调和了相互矛盾的文献报道，并强调了每种方案的实用优势和局限性，以指导方法选择。

1. 1.
   引言
   乙烯基膦酸酯及其衍生物因在有机合成中作为多功能构建模块、药物化学、材料化学以及作为高分子量化合物合成中的单体等应用而受到长期关注。然而，膦酸酯基团本身作为受体相对较弱，仅适度活化C=C键使其易于受到亲核进攻或环加成反应。这显著限制了相应膦酸酯的使用。在乙烯基膦酸酯α位引入吸电子取代基可显著增强此类化合物的反应性并扩展其可参与的反应范围。在该类各种化合物中，最具吸引力的候选者是2-(二烷氧基膦酰基)-3-(杂)芳基丙烯酸酯，其已证明在合成多种无环、脂环和杂环化合物方面具有优异潜力。α-膦酰基肉桂酸酯可参与与多种亲核试剂（包括CH酸、富电子芳烃、格氏试剂及其类似物、N-亲核试剂）的Michael加成反应，生成相应加合物。该组反应还包括化合物被硼氢化钠在醇中还原。根据所用亲核试剂和底物中的取代基，反应可在此阶段终止或进一步形成多种类型的产物。因此，用碱和甲醛（或其他羰基化合物）处理Michael加合物导致形成相应的α-取代丙烯酸酯；另一方面，所得CH酸与亲电试剂反应提供Nu-E对C=C键形式共轭加成的产物。二甲基亚砜鎓甲基化物同时作为亲核试剂和亲电试剂，形成相应的给体-受体环丙烷，即形式(2+1)-环加成的产物。此类环丙烷也可通过烯烃与重氮甲烷反应获得；此时初始产物为相应的(3+2)-环加合物吡唑啉，其消除N₂得到环丙烷。所得环丙烷通过与适当配偶反应转化为各种杂环。此外，α-膦酰基肉桂酸酯与2-巯基苯甲醛反应用于对映选择性合成硫色烯；类似地与α-巯基酮反应产生2,5-二氢噻吩，其氧化后发生螯热解SO₂消除得到取代的1,3-二烯，可进一步参与Diels-Alder反应、聚合等过程。向化合物中添加氰离子，随后腈基还原、内酰胺化、水解和脱羧提供膦酰巴氯芬，巴氯芬的拮抗剂，一种有效的骨骼肌松弛剂和GABA_B受体激动剂。更复杂的反应序列也已用于将α-膦酰基肉桂酸酯转化为多种有价值产物。α-膦酰基肉桂酸酯及其环状类似物不仅作为有机合成中的构建模块，也作为生理活性物质引起关注。2-(二烷氧基膦酰基)-3-(杂芳基)丁-2-烯酸酯和香豆素-3-膦酸酯已显示对多种乳腺癌、结肠癌和白血病癌细胞具有抗增殖活性。许多转化产物也观察到重要的生物活性。值得注意的是，尽管这些衍生物具有重要意义，文献中仍缺乏对其化学的全面汇编。本综述总结了α-膦酰基肉桂酸酯及其衍生物（包括环状对应物，主要是香豆素-3-膦酸酯）的合成方法。
2. 2.
   Knoevenagel缩合
   合成α-膦酰基肉桂酸酯的Knoevenagel缩合最早由Pudovik和Lebedeva描述。他们报道在乙酸酐中加热苯甲醛与(二乙氧基膦酰基)乙酸乙酯导致形成产物，产率高达40%。后来，Patai和Schwarz重复该实验但产率仅12%，发现用碱替代Ac₂O作为反应促进剂可提高反应效率。在吡啶中用哌啶催化得到22%产率，在乙醇中反应时间缩短且产率增加至40%，同时分离到Michael加成副产物。在苯中回流并用水共沸除去，使用哌啶和乙酸得到70%产率。醛的性质对过程具有决定性影响，缺电子的4-硝基苯甲醛在乙醇中回流导致形成HWE缩合产物，未检测到含磷产物。 seminal工作不仅确定了优化膦酰基乙酸酯Knoevenagel反应条件的主要研究方向，还确定了该反应中的关键副过程。后续研究沿三个主要途径进行：第一，使用碱作为唯一催化剂引发目标过程；第二，使用碱和羧酸组合作为协同系统介导膦酰基乙酸酯与(杂)芳香醛缩合；第三，基于碱-路易斯酸对的过程催化。

2.1 碱单独催化的膦酰基乙酸酯Knoevenagel缩合

Pudovik等人在甲苯中测试哌啶可行性，发现4-氯苯甲醛和肉桂醛反应产率较低。最近研究表明膦酰基乙酸酯缩合化学选择性取决于醛的电子性质，富电子的茴香醛与三甲酯在苯中用吡咯烷催化高效得到目标产物，而缺电子的4-硝基苯甲醛用哌啶催化产率中等，三乙胺导致HWE产物。苯甲醛表现居中。叔胺和仲胺引发的过程化学选择性差异源于它们与起始材料反应的不同机理。叔胺不能形成稳定中间体，去质子化膦酰基乙酸酯形成离子对，在溶剂中可存在为溶剂分离离子对，在苯或甲苯中为紧密离子对，可作为亲核试剂进攻醛羰基碳生成新离子对，烷氧基离子分子内进攻磷原子导致氧杂膦杂环丁烷然后烷基肉桂酸酯。仲胺进攻羰基碳产生四面体中间体，可去质子化膦酰基乙酸酯，经质子转移和水离去形成Knoevenagel产物。该过程对含给电子基团的醛占主导。此外，Minami等人显示二烯产率在乙醇中更高，但溶剂置换为含TsOH的苯可提高产率。除胺外，其他碱也用于多种醛缩合，KF在两相系统中需要加热，主要得到HWE产物。对于酮类，非活化酮在有机碱下不反应，但呋喃酮在LiH存在下得到Knoevenagel产物和环戊二氧杂膦杂环戊二烯。无替代亲电位点的底物得到较高产率Knoevenagel产物。另外，使用N-甲苯磺酰亚胺作为亲电试剂替代醛，t-BuOK催化在THF中快速得到三乙基α-膦酰基肉桂酸酯，具有优异(E)-选择性。在DMSO中，甲苯磺酰亚胺比相应醛更具反应性。有趣的是，反应可在无典型酸碱催化剂但存在4?分子筛下进行，得到高产率和非对映选择性。总之，尽管胺在膦酰基乙酸酯与醛的Knoevenagel缩合中显示催化活性，但对酮通常无效，而某些甲基酮在LiH存在下可成功反应。此外，用相应甲苯磺酰亚胺替代醛显著增强了这些转化的合成效率。

2.2 碱和羧酸组合催化的膦酰基乙酸酯Knoevenagel缩合

Robinson和Addison修改了Patai步骤，使用哌啶和苯甲酸作为催化系统，将一系列醛和膦酰基乙酸酯转化为相应α-膦酰基肉桂酸酯，产率26–69%。后来Ghosh等应用哌啶苯甲酸盐在苯中回流得到双(三氟乙氧基)膦酰基丙烯酸酯。Pudovik等用哌啶和乙酸铵在苯中回流得到产物。Tasgin和Unaleroglu利用哌啶/乙酸系统在甲苯中，产率取决于醛电子性质，对富电子(杂)芳基高产率，缺电子底物产率低至中等。非对映选择性通常有利于(E)-异构体。最近研究表明最佳条件取决于醛电子性质，缺电子醛用哌啶/乙酸在苯中最好，富电子醛用吡咯烷/乙酸组合更好。HWE反应不与Knoevenagel竞争富电子醛，而中性或缺电子醛检测到相应烷基肉桂酸酯，这可用亚胺离子中间体机理解释。为合成纯(E)-异构体二乙基膦酰基肉桂酸酯，Krawczyk和Albrecht提出用β-丙氨酸和乙酸催化膦酰基乙酸与醛缩合，得到酸，经二环己胺沉淀分离结晶(E)-异构体，再离子交换色谱得到纯(E)-酸。这些酸可高产率转化为叔丁酯和甲酯。因此，胺/羧酸对催化的缩合产率变化大，但优化条件可得到可接受或高产率，膦酰基乙酸得到良好产率Knoevenagel产物，酯化可进行并作为合成单一(E)-异构体α-膦酰基肉桂酸酯的好方法。

2.3 碱和路易斯酸组合催化的膦酰基乙酸酯Knoevenagel缩合

用路易斯酸替代布朗斯特德酸可解决前述方法效率中等的问题。然而许多路易斯酸与碱反应，限制有效组合。迄今只有TiCl₄和一些钛(IV)衍生物与碱组合催化。Lehnert开创性报道TiCl₄/N-甲基吗啉催化体系，产物以(E)-异构体单独获得，产率中等至优异。二苯甲酮和芴酮不反应，但预先生成碳负离子可反应。该组合也用于光学活性膦酰基乙酸酯，得到相应烯烃，THF/CCl₄混合溶剂改善产率和选择性。N-乙酰基吲哚-3-甲醛反应高产率，但增加时间导致分解。用三乙胺替代NMM不影响效率。类似步骤用于多种咪唑甲醛、咪唑并吡啶甲醛和联苯甲醛，得到相应膦酰基丙烯酸酯。Tanabe等显示在低温淬灭可分离醛醇中间体，证明其为关键中间体。因此TiCl₄–R₃N诱导缩合通常优于胺/羧酸或单独胺方法，得到主要为(E)-异构体混合物。相反，Reetz等报道用NaH去质子化后序贯用氯三异丙氧基钛和醛处理，得到(Z)-异构体，强调动力学控制形成(Z)-异构体，热力学产物为(E)-异构体。温度影响非对映选择性，低温得纯(Z)-异构体，0°C得混合物。总之，Knoevenagel缩合可根据条件得到良好产率的α-膦酰基肉桂酸酯及类似物，作为(E)-或(Z)-异构体或混合物。

1. 3.
   肉桂酸或芳基丙炔酸衍生物的磷酸化
   2010年Zhang等描述Mn(III)介导的缺电子烯烃C=C键与二烷基亚膦酸酯磷酸化。末端烯烃得高分子量产物，但查耳酮、肉桂酸酯和酰胺有效产生相应烯基膦酸酯。肉桂酸乙酯及其4-甲氧基衍生物得到α-膦酰基肉桂酸酯，仅(E)-异构体。该过程通过二乙基次膦酸酯被Mn(OAc)₃氧化产生二烷氧基膦酰基自由基，进攻C=C键，氧化所得自由基，然后去质子化完成。Ruijter等用此方法合成一系列三烷基膦酰基肉桂酸酯，粗产物未经表征直接用于环丙烷化。自由基磷酸化也通过微波辐射Ag(I)催化实现，AgNO₃和Mg(NO₃)₂·6H₂O在THF中70°C，与Mn(III)介导相反，微波辅助方法对吸电子基取代醛更有效。Salin等报道膦催化的各种亚膦酸酯对苯基丙炔酸乙酯加成形成相应烯烃，氮亲核试剂不催化。可能机理涉及膦对丙炔酸酯亲核进攻形成两性离子物种，亚膦酸酯质子转移，阴离子进攻烯基鏻盐，产生鏻叶立德，1,2-质子迁移和膦消除完成合成。
2. 4.
   其他反应
   Shen和Yang报道三丁基胂介导的醛与2-溴膦酰基乙酸酯三乙酯缩合，得到目标产物，仅(E)-异构体，具有无溶剂、高产率、优异立体选择性、耐受酸敏碱敏底物等优点，但胂有毒。Genet等描述有氧条件下芳基重氮盐与α-膦酰基丙烯酸酯Heck反应合成三甲基α-膦酰基肉桂酸酯。2-二烷氧基膦酰基-3-甲氧基-3-苯基丙烯酸酯通过2-苯甲酰基膦酰基乙酸酯三乙酯甲基化合成，主要产物为C=C键(Z)-构型，即甲氧基和膦酰基顺式排列。相关3-[2,2-双(二烷氨基)乙烯基]衍生物通过原酸酯与膦酰基乙酸酯反应合成，产物具大电荷分离，可描述为1,4-两性离子物种。
3. 5.
   环状α-膦酰基肉桂酸酯类似物的制备
   当芳基在膦酰基丙烯酸酯部分的邻位含有合适官能团时，可形成杂环，可视为该官能团进攻任何二烷氧基膦酰基酯的结果。最有趣且充分研究的子类是香豆素-3-膦酸酯和[1,2]苯并氧杂膦inine-3-羧酸酯。Nikolova等2019年综述其合成与性质，但本综述包括此类化合物制备以更好理解无环和环状类似物合成方法的异同。因此将3-(二烷氧基膦酰基)香豆素衍生物制备方法分为两组：第一组为用于无环类似物的方法；第二组为未用于合成无环化合物的方法。

5.1 水杨醛Knoevenagel缩合合成香豆素-3-膦酸酯和[1,2]苯并氧杂膦inine-3-羧酸酯

Robinson和Addison最早发现水杨醛与膦酰基乙酸酯在哌啶/苯甲酸催化下缩合得到3-(二烷氧基膦酰基)香豆素而非无环产物，水解后得相应膦酸。化合物及其衍生物通过Knoevenagel缩合使用哌啶乙酸盐和β-丙氨酸作为促进剂合成。TiCl₄/吡啶系统也有效。此外，钛(IV)乙醇盐在无溶剂60°C实现高效缩合。香豆素-3-膦酸酯也通过2-乙酰氧基苯甲醛在两相条件下反应合成，酚羟基保护对效率至关重要。值得注意的是，用哌啶/乙酸系统但无β-丙氨酸时，得到两种产物：3-膦酰基香豆素和2-膦杂香豆素（[1,2]苯并氧杂膦inine），前者可能由无环中间体(E)-异构体经OH基分子内进攻酯片段形成，后者由(Z)-异构体经相同基团进攻磷原子形成。Rodios等深入研究了水杨醛与膦酰基乙酸酯缩合的化学选择性。