机械鼻刺激对嗅觉的影响

《Medical Devices: Evidence and Research》：Effects of Mechanical Nasal Stimulation on Olfaction

　　

摘要

目的：实验研究表明，嗅觉感觉受体神经元不仅能识别气味并评估气味浓度，还能充当呼吸机械传感器，对呼吸过程中的鼻气流作出反应。气味检测和机械传感似乎均通过共享的细胞机制介导。本研究为前瞻性、单臂、非对照先导研究，旨在客观评估嗅觉时，确定由鼻呼吸振荡装置（Goodair Nosebuds）提供的嗅神经机械刺激是否能够影响嗅觉。研究在自觉嗅觉可能改善的受试者中进行。

方法：受试者佩戴鼻呼吸振荡装置（Goodair Nosebuds），每次十分钟，每日两次，持续四周。在研究开始时和四周后评估受试者的嗅觉。嗅觉测试采用Sniffin' Sticks（苯乙醇阈值、气味辨别和气味识别）。

结果：四周后，使用鼻呼吸振荡装置（Goodair Nosebuds）的受试者与基线相比，苯乙醇阈值和气味识别方面的嗅觉功能有所提高。整体嗅觉评分（三项评分之和）增加。

结论：这项前瞻性、单臂、非对照先导研究表明，嗅神经机械刺激与嗅觉评分的改善相关。

试验注册：该研究已在澳大利亚新西兰临床试验注册中心（ANZCTR；ACTRN12625001131448）注册。

关键词：嗅觉；嗅觉受体神经元；嗅觉训练；振动；疗法；嗅觉再生

论文解读：机械鼻刺激对嗅觉的影响——一项前瞻性先导研究

**一、研究背景与问题**

嗅觉在日常生活中扮演着重要角色，影响味觉、安全、生活质量及情绪健康。与衰老、创伤和炎症相关的嗅觉下降会对生活质量、味觉感知、安全感和情绪状态产生负面影响。已有大量证据表明，嗅觉训练对嗅觉丧失的治疗有效。相关生物学改变已在嗅觉上皮局部水平和中枢（皮质水平）得到研究：Hummel等人发现嗅觉治疗后患者嗅觉上皮的电嗅觉图记录增强，表明神经元信号传导和可塑性改善；Al A?n等人发现六周嗅觉训练后大脑嗅觉处理区域皮质厚度增加；在创伤后嗅觉丧失患者中，神经影像学研究提示嗅觉训练的获益可能源于功能性皮质改变而非嗅觉上皮变化。嗅觉训练似乎同时影响嗅觉上皮和中枢皮质水平，这些发现支持嗅觉通路保留适应潜能并可能对重复刺激产生反应。

实验研究已证明，嗅觉感觉受体神经元不仅能识别气味和评估气味浓度，还可充当呼吸过程中的机械传感器，对鼻气流作出反应。气味检测和机械传感似乎由共享的细胞机制介导。基于此，利用声学振动或振荡呼气压力进行嗅神经机械刺激可能成为嗅觉功能障碍的潜在疗法。此前，声学振动和振荡呼气压力已用于治疗鼻塞。在一项初步研究中，一种小型鼻呼吸振荡装置（Goodair Nosebuds）在吸气和呼气过程中产生130 Hz鼻压力振荡，改善了许多鼻部症状；主观嗅觉有所改善但未达统计学显著（p=0.37）。另一项使用振荡呼气装置的研究中，自我报告的嗅觉也显著改善（p<0.01）。虽然鼻塞减轻可能改善了受试者的嗅觉，但嗅神经机械刺激也可能促进嗅觉改善。为此，研究人员开展了这项前瞻性、单臂、非对照先导研究，旨在客观评估嗅觉时，确定规律使用鼻呼吸振荡装置（Goodair Nosebuds）是否影响嗅觉。

**二、研究设计概览**

该研究为前瞻性、单臂、非对照先导试验。通过公共广告和/或口碑招募自我报告嗅觉减退的受试者，共20人（7男13女），平均年龄40±15岁（范围22–66岁）。纳入标准为自述嗅觉减退、非吸烟者、年龄超过20岁且愿意在四周内每天至少使用振动装置十分钟两次。排除标准包括药物性鼻窦炎、鼻镜检查发现鼻痂或溃疡、近3个月内严重鼻出血史、使用抗凝药（阿司匹林允许）、已知怀孕、对硅胶或装置任何成分过敏、无法阅读和理解英语、以及因基础疾病无法进行治疗。研究人员未评估鼻塞、黏液分泌和鼻炎严重程度。研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经过健康与残疾伦理委员会（HDEC，参考号23607）审查批准。

受试者佩戴Goodair Nosebuds装置，该装置使用两个高速旋转阀在双侧鼻腔产生128 Hz气压振荡，仅在潮式鼻呼吸时可听到几乎不可闻的中央C音。压力振幅完全依赖气流速率，屏气时不产生声音。受试者被要求每天佩戴至少十分钟，每日两次，持续四周。研究共有两次访视：治疗开始前一次，四周治疗后一次。

嗅觉评估采用Sniffin' Sticks进行，通过三个子测试半客观评估嗅觉表现：气味阈值（T）、气味辨别（D）和气味识别（I）。整体嗅觉（TDI）评分为三项得分之和。统计分析使用R 4.0.0版及lme4包，对连续结局（阈值、辨别、识别和复合TDI评分）采用线性混合效应模型，以时间（治疗前与治疗后）作为固定效应，受试者ID作为随机截距。TDI为预设主要结局，阈值、辨别和识别作为次要/探索性子评分。模型调整了年龄和性别（两者均未显著）。效应量以Cohen's d表示。

**三、主要研究结果**

二十名受试者中，有11人嗅觉丧失原因不明；6人自认为未治疗的过敏性鼻炎导致；2人与衰老相关；1人与上呼吸道感染相关。佩戴装置四周后，Sniffin' Sticks测得的结果显示：阈值、识别以及TDI评分均较基线显著改善（表1，图2）。所有受试者均记录使用日记，自我报告依从性为93%，无不良事件报告。受试者在视觉模拟量表上对易用性评分平均为7.5。

具体而言，线性混合效应模型分析显示，阈值、识别和TDI评分在四周后显著提高。统计模型残差在可接受范围内，调整后组内相关系数（ICC）证实重复测量间存在实质性的受试者内相关性（TDI=0.91，阈值=0.82，识别=0.72，辨别=0.49），支持随机截距结构。年龄和性别均未达到显著水平，表明治疗效果估计不受这些协变量的实质性混杂。

**四、讨论与结论**

这项先导研究显示，四周的嗅神经机械刺激改善所有参与者的嗅觉功能。但鉴于其非对照、单臂小样本设计，效应量应视为初步证据而非确证疗效。样本量不足以进行亚组分析。此临床结果与既往嗅觉可改善的研究一致。无不良事件报告且参与者易用性评分高，提示该小型鼻呼吸振荡装置在适当患者中使用风险极低。

作为先导研究，该研究存在局限性：不能忽略安慰剂效应；数据收集中的观察者/参与者评估偏倚无法排除。部分改善，特别是自述过敏性鼻炎参与者，可能归因于黏膜炎症减轻、嗅裂物理阻塞减少以及鼻腔免疫反应改变。未来研究需确定：1）观察到的增加是否暂时性，治疗期结束后是否持续；2）机械刺激是否通过嗅觉图记录在嗅觉上皮水平增加对气味的反应性；3）训练是否导致嗅球体积增加；4）最佳治疗时长和时机。研究人员计划进一步研究。

结论：这项前瞻性、单臂、非对照先导研究表明，嗅神经机械刺激与嗅觉评分改善相关。论文发表在《Medical Devices: Evidence and Research》期刊。