《Chemico-Biological Interactions》：Assessing the Cardiovascular Toxicity of Aspartame: An Integrated Approach from Computational Prediction to Experimental Validation
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摘要人工甜味剂，特别是阿斯巴甜，是常见的食品添加剂，也是新兴的环境污染物，具有潜在的心血管风险。本研究整合了网络毒理学和实验验证，以探索阿斯巴甜促进心血管疾病（CVD）的机制。通过 ProTox 3.0 进行的初步毒性预测表明其具有心脏毒性等其他毒性。使用 SwissTarg
摘要 人工甜味剂，特别是阿斯巴甜，是常见的食品添加剂，也是新兴的环境污染物，具有潜在的心血管风险。本研究整合了网络毒理学和实验验证，以探索阿斯巴甜促进心血管疾病（CVD）的机制。通过 ProTox 3.0 进行的初步毒性预测表明其具有心脏毒性等其他毒性。使用 SwissTargetPrediction、ChEMBL 和 SEA 鉴定了阿斯巴甜的潜在靶点，从 GeneCards 和 OMIM 检索了 CVD 相关靶点，并从 GSE100927 数据集获得了动脉粥样硬化相关靶点。通过 STRING 和 Cytoscape 优先排序核心靶点。使用 Metascape 进行功能富集分析突出了关键通路。分子对接和动力学模拟评估了结合亲和力和稳定性。微阵列分析，随后进行体内 和体外 研究验证了发现。结果显示，阿斯巴甜诱导的心血管毒性涉及靶向 IL1B、TNF、MMP9、CTSS 和 CCR5，并激活细胞黏附分子、NF-κB 和 NOD 样受体信号通路。在小鼠中，阿斯巴甜减少了免疫相关血细胞，损害了内皮依赖性血管舒张，并增加了血管黏附分子表达。在 HUVEC 中，相同的通路被激活。这些发现表明，阿斯巴甜通过靶向特定蛋白质并通过 NF-κB 和 NOD 样受体通路调节炎症反应、细胞迁移和黏附，从而促进心血管毒性。综上所述，本研究提供了阿斯巴甜相关心血管风险的机制见解，为更准确的评估提供了全面的机制框架。
引言 人工甜味剂，广泛用作糖的替代品，由于其广泛消费和在废水处理过程中去除效率低，正成为持久性环境污染物。（Praveena 等，2019 年）。其中，阿斯巴甜（L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯）是全球消费最广泛的之一（Czarnecka 等，2021 年）。尽管其在可接受的每日摄入量水平（40-50 mg/kg）内获准用于人类消费已有长期监管批准（Le?niewicz 等，2023 年），但围绕其潜在不良健康影响的科学争论持续存在，最近甚至加剧。2023 年，国际癌症研究机构将阿斯巴甜归类为 2B 类“可能的人类致癌物”，重新点燃了对长期健康影响的辩论（Riboli 等，2023 年）。此外，许多研究揭示了阿斯巴甜与癌症之间的关系（Li 等，2025 年，Meng 等，2025 年，Romanos-Nanclares 等，2025 年）。
除了致癌性担忧，流行病学报告令人担忧的阿斯巴甜甜味饮料与心血管风险之间的相关性；例如，它们可能将缺血性中风的风险增加 23%（Mossavar-Rahmani 等，2019 年）。这表明阿斯巴甜具有更广泛的系统性影响，特别是在心血管稳态方面。最近出现了令人信服的实验证据来解释这种联系。一项关键研究表明，阿斯巴甜通过错误地激活甜味受体加剧动脉粥样硬化（Wu 等，2025 年）。这种激活触发了涉及胰岛素释放和 CX3CL1 介导的内皮细胞炎症反应的级联反应，从药理学视角提供了至关重要的机制联系。然而，虽然此类临床和药理学发现具有启发意义，但对阿斯巴甜心血管毒性的整体机制理解仍然零散。仍然缺乏其与生物靶点相互作用的系统层面概述。具体而言，尚不清楚已鉴定的通路（如 CX3CL1 信号）是否是唯一作用者，或者它们是否是可能在不同的暴露情景下被激活的更复杂网络的一部分。此外，最近使用网络毒理学和分子对接的计算机模拟研究预测，阿斯巴甜可能通过靶向关键炎症和代谢通路促进冠状动脉心脏病（CHD）。然而，这些计算假设缺乏经验验证（Xia 等，2026 年）。
为了进一步调查阿斯巴甜诱导的心血管毒性的潜在机制，我们应用了整合计算和实验的方法，这一策略与现代计算毒理学和环境风险评估范式高度一致（Lin 等，2022 年）。我们假设阿斯巴甜通过多靶点机制诱发心血管毒性，该机制可以通过网络毒理学系统预测并进行经验验证。本研究的主要目的不是模拟环境低剂量暴露，而是阐明阿斯巴甜可能激活的内在毒理学通路，从而为理解其潜在健康风险（包括环境持久性）跨暴露情景提供至关重要的机制基础。本研究旨在整合药理学和环境视角，以阐明阿斯巴甜产生有害效应的多方面通路。我们的发现旨在为阿斯巴甜与有害材料研究相关的全面风险评估做出贡献，弥合生态持久性和公共卫生影响之间的差距。值得注意的是，阿斯巴甜只是几种持久性人工甜味剂之一。其他如三氯蔗糖和安赛蜜表现出更大的环境稳定性，并在全球水系统中更频繁地被检测到，这引发了对其生态和健康风险的严重担忧（Cruz-Rojas 等，2019 年，Belton 等，2020 年，Yang 等，2021 年）。虽然本研究专注于阿斯巴甜以界定此类新兴污染物的特定毒理学范式，但全面的环境风险评估最终必须考虑该类化合物在环境归趋、暴露水平和生物机制方面的差异。
章节片段 阿斯巴甜的毒性预测 ProTox 3.0，一个用于预测小分子毒性的虚拟实验室，被用于利用其 SMILES 表示法评估阿斯巴甜的毒理学谱（
https://tox.charite.de ）（Banerjee 等，2024 年）。生成了毒理学终点（例如，器官毒性、致癌性）和药代动力学特性的综合预测，使得能够系统评估阿斯巴甜的安全档案和潜在危害。
阿斯巴甜靶点的收集 规范 SMILES 表示和结构信息
阿斯巴甜的毒性预测 通过 ProTox 3.0 进行的毒性谱分析（访问于 2025 年 6 月 10 日）确定阿斯巴甜表现出心脏毒性、肝毒性、神经毒性、呼吸毒性和肾毒性。预测的毒理学终点包括免疫毒性、致癌性、致突变性、细胞毒性和血脑屏障通透性（表 1；图 1）。鉴于显著的心脏毒性预测，采用网络毒理学进一步调查阿斯巴甜的潜在心血管疾病风险。
讨论 这项综合研究阐明了阿斯巴甜（一种普遍存在的人工甜味剂和环境污染物）通过引发血管内皮炎症促进心血管疾病的一种新型多靶点机制。虽然先前的研究已指出特定通路（如 CX3CL1 信号）与阿斯巴甜诱导的动脉粥样硬化有关（Wu 等，2025 年），但我们的系统毒理学方法预测并验证了更广泛的相互作用网络。我们提出阿斯巴甜的
结论 总之，我们的研究揭示，阿斯巴甜（一种代表性的人工甜味剂和新涌现的环境污染物）通过涉及炎症和内皮功能障碍通路的多靶点机制诱发心血管毒性。本研究超越了经典膳食风险评估框架，通过环境视角调查阿斯巴甜的毒理学通路。通过阐明系统性毒性机制，我们的工作为
CRediT 作者贡献声明 游洪景: 方法论、调查。陈秋河: 写作 - 审查与编辑，写作 - 原稿撰写，可视化，验证，监督，资源，项目管理，方法论，调查，资金获取。关宣辰: 写作 - 审查与编辑，验证，方法论。王赫才: 方法论、调查。付兰婷: 方法论、调查。岑秀娟: 软件、方法论。王珂: 方法论、调查。龙亮: 软件、方法论。陈阳:
资助 本研究由以下资金资助：国家自然科学基金 [82274130, 82304757]；中医药广东省实验室科技开发项目 [HQL2024PZ006]；广州市科技项目 [2023A03J0590]；中医证候国家重点实验室项目 [SKLKY2025C0002]；中医证候国家重点实验室研究生项目 [SKLKY2024A0005]；广东省高校青年
利益冲突声明 ? 作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
Qiuhe Chen|Hongjing You|Hecai Wang|Xuanchen Guan|Xiujuan cen|Lanting Fu|Liang Long|Ke Wang|Yue Xu|Yang Chen
中医药广东省实验室，中医证候国家重点实验室，广州中医药大学药学学院，广州，510006，中国广东
