阿尔茨海默病中嗅觉系统记忆衰退的神经网络模型

《Biophysica》：A Neural Network Model for Memory Decay of the Olfactory System in Alzheimer’s Disease

　　

嗅觉系统（Olfactory System）近年来作为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的潜在生物标志物受到越来越多的关注。早期AD通常与嗅觉功能下降相关，研究表明嗅觉记忆缺陷可能先于认知症状出现。研究人员探索了嗅觉系统与阿尔茨海默病之间的复杂关系，考察了AD进展过程中嗅觉通路发生的神经解剖学和生理学变化。记忆作为一种功能特征，采用人工神经网络进行建模，并与网络的宏观参数相关联。尽管这些网络无法完全捕捉人脑的复杂性和功能，但它们提供了对大脑内部过程如何发生的清晰理解。神经网络表现出记忆域，由稳定和不稳定的稳态（steady states）定义；前者可被视为记忆存储和回忆的前提条件；后者可被视为稳定稳态之间的阈值。此外，通过将神经群体划分为亚群体（subpopulations），网络表现出多个稳定状态，对应于多个记忆域，这一定性方式表明记忆过程具有分层组织的非线性复杂性和多尺度自相似性。

**研究背景与意义**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种以记忆丧失和认知障碍为特征的神经退行性疾病，是导致痴呆的主要原因。全球约5000万痴呆患者中60%至70%患有AD。AD的发病机制与淀粉样蛋白假说密切相关：淀粉样蛋白-β（amyloid-beta, Aβ）斑块沉积和过度磷酸化tau蛋白神经原纤维缠结的形成触发突触丢失和神经元死亡的级联反应。嗅觉系统（Olfactory System）功能障碍已被证实与AD早期阶段相关，嗅觉记忆缺陷可能先于认知症状出现，但AD相关嗅觉变化的机制仍不清楚。计算神经建模是弥合细胞水平改变与临床表现之间差距的有效手段，可为分析作为功能特征的记忆提供稳健框架。基于此，研究人员开发了一个数学神经网络模型，研究神经活动动力学，并探究网络宏观参数——神经元放电阈值θ、每个神经元的平均突触数量μ和每个突触的突触权重w——在记忆印迹形成和丢失中的作用。该研究发表于《Biophysica》期刊。

**主要技术方法**
研究人员采用基于Adamopoulos和Anninos方法的神经网络模型，考虑由N个神经元组成的网络，每个神经元平均与μ个兴奋性突触连接，每个突触具有平均突触权重w（即兴奋性突触后电位，Excitatory Post-Synaptic Potential, EPSP）。利用MATLAB R2023b编程环境，通过二分法求解方程F(α)=α的根检测稳态。模型进一步推广为多亚群体模型，根据μ、θ、w均值将神经群体划分为M个亚群体，并引入负突触权重w的抑制性亚群体（抑制性突触后电位，Inhibitory Postsynaptic Potential, IPSP）。参数验证采用已发表的神经解剖学数据（MRI测量嗅球体积、皮层神经和突触密度）。

**研究结果**
*3.1 单群体模型*：通过改变平均突触数量μ（300至10）和放电阈值θ（8至18），研究发现μ越高预期神经活动越高，θ越高则神经活动越低。每条神经活动曲线存在奇数个稳态（1或3个）：高值和零值两个稳定稳态，以及介于两者之间的不稳定稳态。不稳定稳态作为网络系统层面的激活阈值：若初始活动超过该阈值，网络趋向高值稳定稳态并维持自我持续活动；否则趋向零稳态。对于μ=10和μ=20的网络，仅存在零稳态，表明这些网络无法编码和存储记忆印迹，不具备记忆能力。相位图分析显示存在临界突触数量μ_crit，低于该值无非零稳定稳态出现。例如θ=40时μ_crit=102；将μ从101增至102可使网络从无自我持续活动转变为有自我持续活动，而将θ从40增至41则导致自我持续活动的丧失。

*3.2 多亚群体模型*：将神经群体划分为M=2个亚群体时，网络共展示5个稳态（3个稳定稳态和2个不稳定稳态）；M=3时共展示7个稳态（4个稳定稳态和3个不稳定稳态）。一般而言，M个亚群体产生2M+1个稳态，其中M+1个为稳定稳态，M个为不稳定稳态，且不稳定稳态总出现在两个相邻稳定稳态之间作为阈值。时间演化分析证实不同初始激活水平向不同稳定稳态收敛。当3亚群体网络的突触数量减少50%时，网络仅收敛到单一非零稳定稳态，表明突触损失导致记忆域丧失。

**讨论与结论**
讨论部分指出，AD与突触删除密切相关，即突触与神经元比率显著下降，且下降速率远高于生理性衰老。通过增强剩余突触权重的代偿机制虽可暂时维持总平均输入，但不足以覆盖AD进展中的突触损失，最终导致认知功能逐渐下降。嗅觉系统的结构和功能变化常被误认为是正常衰老的结果；神经退行性变最初局限于内嗅皮层，随后扩展至嗅球、海马和大脑皮层。

结论部分强调：AD相关的神经退行性变可导致激活阈值θ增加、突触数量μ减少或突触权重w改变，从而造成非零稳定稳态的丧失。因此，在AD发病前能够维持自我持续活动和记忆印迹的神经网络，发病后不再具备记忆维持能力。包含M个亚群体的神经网络可视为多状态系统，表现出M+1个稳定稳态，可展示多个记忆域，这些记忆域以非线性方式分层组织，具有多尺度自相似性，支持记忆动态的类分形组织结构假说。模型宏观参数范围与真实世界数据相符：健康受试者额叶皮层突触/神经元比率约为18×10³，AD患者降至11×10³至15×10³，验证了模型的现实性。该模型为理解AD早期嗅觉功能衰退的机制提供了理论框架，并可通过神经解剖学和神经生理学层面的进一步相关性研究，为AD的早期识别与治疗新方法开发提供依据。