综述：肠道免疫细胞的时空动态

《Current Opinion in Immunology》：Spatiotemporal dynamics of intestinal immune cells

　　

肠道免疫是在一个复杂的、富含抗原的环境中，通过免疫细胞的空间组织和时间调控来协调的。在本综述中，我们讨论了在理解这两个基本维度如何共同塑造肠道免疫稳态方面的最新进展。我们首先检查肠道免疫的时间动态，包括产前免疫发育、早期生命免疫教育以及由母体因素和饮食变化建立的发育分化。我们讨论了最近的发现，即表达 RORγt 的抗原呈递细胞是口服耐受的关键调节因子，提供了短暂发育窗口如何建立持久免疫稳态的机制。然后我们探索肠道免疫细胞的空间组织，从沿胃肠道长度的区域特异性到隔室特异性免疫群体，以及新兴空间技术揭示的微生态位。我们回顾了协调不同肠道区域免疫反应的特化趋化因子网络、细胞相互作用和微环境。随着我们面临越来越详细时空图谱，下一个挑战将是把所有这些信息转化为支撑免疫生态位如何建立和维持以促进肠道健康的机制。

引言

肠道免疫细胞在一个独特的复杂环境中运作，它们必须耐受饮食抗原和共生微生物，同时仍能对病原体发起保护性反应。实现这种平衡不仅取决于存在的免疫细胞类型，还取决于它们在组织中的位置及其随时间变化的能力。因此，在肠道中，免疫功能至少可以由两个基本维度塑造：不同解剖生态位内的空间组织以及由发育和环境暴露驱动的时间调控。

空间区室化是肠道免疫系统的一个定义性特征。肠道屏障通过黏液层和抗菌肽维持腔内微生物与上皮表面之间的物理分离 1, 2。同时，免疫细胞分布在包括上皮屏障、固有层、组织化淋巴组织和更深层的神经肌肉隔室在内的结构化生态位中 3, 4。这种空间排列与免疫功能密切相关：位于上皮内的细胞专门负责快速屏障防御，而固有层和肠相关淋巴组织中的群体参与抗原采样、适应性启动和免疫调节 4, 5, 6。然而，肠道免疫并非仅由空间组织定义。肠道的免疫景观也随时间变化，以响应发育程序和环境输入。出生时的微生物定植、断奶期间的饮食转变以及持续暴露于微生物和代谢信号中，在一生中重塑免疫细胞的组成和功能。这些影响在早期生命中尤为显著，此时受时间限制的发育窗口建立了持久的免疫轨迹 7, 8, 9, 10。即使在稳态期间，肠道免疫群体仍然保持动态，经历持续的迁移、分化和周转 11, 12, 13, 14, 15。

我们目前对肠道免疫的许多理解源于捕捉免疫细胞群体静态快照的方法，且通常缺乏空间分辨率。单细胞分析、空间转录组学和高分辨率成像的最新进展开始克服这些局限性，允许在完整组织内，并越来越多地跨时间研究免疫细胞的身份、位置和行为。本综述总结了从免疫细胞在组织内的驻留位置以及这些细胞网络如何随时间建立和重塑的角度，我们对肠道免疫理解的最新进展。

章节摘要

肠道免疫的时间转换

肠道免疫是通过跨越产前组织编程、产后微生物定植以及与断奶相关的生态重构的顺序发育阶段建立的。这些阶段中免疫细胞内在的成熟与腔内抗原、微生物组成和代谢物可用性的显著变化相吻合，这使得因果解释变得复杂。越来越多的证据表明，微生物线索与宿主发育程序交叉以塑造

肠道免疫细胞的空间组织

虽然早期生命过渡建立了肠道免疫系统的细胞组成和功能潜力，但这些免疫群体最终必须在高度组织的组织环境中运作。肠道区室化已在他处被广泛综述 [4]，但简而言之，肠道由两个结构上不同的区域组成：小肠和结肠，其中小肠进一步在功能上细分为十二指肠、空肠和回肠 (

结论与未来方向

总之，肠道时空免疫动态的最新发展继续确立时间和空间都是肠道免疫系统的基本轴线。早期生命发育窗口现在越来越被理解为由特殊群体协调的主动程序，而新兴的空间研究揭示了以前被低估的生态位，范围从沿肠道的区域特异性到高度局部的微生态位。几个未解决的

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文中报告的工作。

致谢

我们想感谢 Deepshika Ramanan 和 Andrea Reboldi 提出的宝贵反馈。

Michela Frascoli|Silvia Galván Pe?a

美国马萨诸塞州，UMass Chan 医学院，病理学系