《Environment International》：Human kinetics of glyphosate: Controlled exposure data supporting the development of a physiologically-based kinetic model for reverse dosimetry
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草甘膦经胃肠道吸收较差，并在较长时间内排泄。口服给药后，草甘膦的生物转化非常有限。该模型能够较好地预测血药浓度和尿液排泄随时间的变化。长期的尿液排泄可能由草甘膦在骨等组织中的分布来解释。人体生物监测数据的反向剂量学分析表明，暴露水平低于可接受的每日摄入量（AD
草甘膦经胃肠道吸收较差，并在较长时间内排泄。口服给药后，草甘膦的生物转化非常有限。该模型能够较好地预测血药浓度和尿液排泄随时间的变化。长期的尿液排泄可能由草甘膦在骨等组织中的分布来解释。人体生物监测数据的反向剂量学分析表明，暴露水平低于可接受的每日摄入量（ADI）。
草甘膦是一种非选择性除草剂，通过抑制植物的莽草酸途径发挥除草作用，而该途径在动物中不存在，因此其脊椎动物毒性较低。欧洲食品安全局（EFSA）基于90天犬类毒性试验中观察到的最低未观察到有害作用水平（NOAEL），设定了每日可接受摄入量（ADI）为0.5 mg/kg bw/day。然而，人类生物监测研究持续在尿液中检出草甘膦，欧洲尿中草甘膦浓度的第95百分位数范围为0.24–0.37 μg/L，表明人群存在广泛低剂量暴露。同时，草甘膦暴露可能与神经退行性疾病及肿瘤风险相关，使得将生物监测数据转化为内暴露剂量和风险评估的需求日益迫切。目前，草甘膦人体毒代动力学信息十分有限，监管资料多不公开，且缺乏基于人体数据的草甘膦生理学基础动力学（PBK）模型，已有的有机磷类PBK模型不能直接适用。因此，研究人员开展了一项受控人体暴露研究，获取人体吸收、分布、代谢和排泄（ADME）关键参数，并开发用于反向剂量学的PBK模型。
研究人员在荷兰招募了5名健康志愿者（2女3男，年龄19–58岁），分别进行经皮（1 mg）和口服（25% ADI，相当于7.2–13 mg）给药，在给药后不同时间点采集血液、尿液和粪便样本，采用气相色谱-负化学电离-串联质谱法（GC-NCI-MS/MS）和液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定草甘膦及其代谢物氨甲基膦酸（AMPA）浓度。基于获得的动力学数据，利用R软件mrgsolve包构建了包含骨、脑、脂肪、心、肌肉、肾、脾、肠、肝、动静脉血和其余组织的全身PBK模型，并通过自适应拟合估算吸收分数和吸收速率常数。模型使用独立的人体数据（Faniband等，2021）进行验证，随后比较了两种反向剂量学方法在Zoller等（2020）数据集上的准确性，最终应用于SPRINT欧洲生物监测队列（覆盖欧洲和阿根廷人群）。研究发现，草甘膦口服吸收分数约为9%，生物转化极有限，尿排泄呈快速相和慢速相双相模式，粪便排泄变异很大；模型预测的累积尿排泄与实测值吻合良好；反向剂量学估算的所有人群暴露水平均低于ADI。该研究提供了草甘膦人体动力学参数和经过验证的PBK建模工具，为风险评估和生物监测数据解读提供了重要支撑。
研究结果分述如下：
### 3.1 研究参与者
通过5名健康志愿者完成口服和经皮两轮暴露，口服剂量为25% ADI。所有参与者均按方案完成研究，此部分提供了后续动力学分析的基础数据。
### 3.2 口服给药
通过测量口服给药后血浆和尿液中的草甘膦浓度，发现血浆C
max中位数为1.8 μg/L（范围1.3–4.9 μg/L），T
max中位数为2.5 h；24小时内尿排泄量为剂量的2%，尿中T
1/2为12–47 h；96小时内粪便排泄平均为32%，且个体间变异较大。AMPA仅在一位参与者的尿中检测到极低浓度（0.11 μg/L），确认人体内草甘膦向AMPA的转化极有限。
### 3.3 经皮给药
经皮给予纯草甘膦后，大多数参与者的血液和尿液中均未检出草甘膦或AMPA，仅两位参与者出现低于0.5 μg/L的微弱信号，且可能与背景饮食暴露有关。该结果表明，经皮接触纯草甘膦活性成分导致的全身吸收可忽略不计，但商业制剂中的助剂可能增强皮肤渗透。
### 3.4 PBK模型评估
将模型预测值与实测人体数据比较，模型对血浆浓度的预测略有高估（预测AUC 71 vs. 实测AUC 27），但对累积尿排泄的预测较为准确（预测AUC 28 vs. 实测AUC 20）。使用Faniband等（2021）的独立数据进行外部验证，累积尿排泄预测AUC为28，实测AUC为32，表明模型具有良好预测能力。局部和全局灵敏度分析显示，吸收分数是影响模型输出的最敏感参数，而肾清除率和血浆游离分数也有一定影响。模型预测草甘膦在体内主要分布于骨组织，随后缓慢释放回血液并导致长期排泄，而脂肪和肝脏等脂质丰富组织的分布有限。
### 3.5 反向剂量学
利用Zoller等（2020）的已知给药剂量数据，测试了基于浓度和基于尿中排泄分数（F
ue）的两种反向剂量学方法。结果显示，两种方法计算的剂量均在实测剂量的一个数量级以内，其中浓度法更为准确，但均倾向于低估实际剂量。将浓度法应用于SPRINT数据集时，欧洲P95尿浓度为0.715 μg/L，阿根廷为1.48 μg/L；按不同时间点（24、36、48 h）反推的口服剂量在欧洲为1.7–2.2 μg/kg bw，阿根廷为3.5–4.5 μg/kg bw，均低于ADI（0.5 mg/kg bw）。F
ue法得到的结果稍高（欧洲63–72 μg/kg，阿根廷130–148 μg/kg），但仍远低于ADI。
在讨论部分，研究人员结合文献和实验数据指出，草甘膦的肾清除率（4.4 L/h）低于标准人的肾小球滤过率（6–7 L/h），这与其长期缓慢排泄相符。模型预测的骨组织分布及缓慢释放过程，可解释观察到的长期尿排泄。粪便回收率的高变异性提示肠道吸收低，但粪测量可为评估肠道暴露提供补充信息。由于草甘膦为两性离子，可能与血浆蛋白和钙等形成复合物，从而影响其分布和检测，但现有假设仍需更多实验验证。该模型目前仅涵盖口服暴露，未来需扩展至吸入和重复暴露场景，并纳入年龄、性别、体成分等群体变异因素，以提升模型在真实世界风险评估中的适用性。
该研究的结论可翻译为：在这项研究中，利用受控人体暴露研究的尿液排泄数据，开发了一个适用于草甘膦反向剂量学的PBK模型。针对独立人体数据集的验证表明，给药剂量可以被良好地重建，误差保持在观测数据的一个数量级以内。将农药代谢的特定酶及其与血液蛋白结合的常规测定作为市场应用的标准程序，将通过提供动力学关键参数来加强上市后风险评估。进一步认识草甘膦与人生物基质（特别是血浆蛋白和骨组织）的两性离子相互作用，可能改进组织分布和肾清除率的估算，从而支持未来的模型优化。
