基于网络毒理学和分子对接揭示PFAS在代谢疾病中的毒理学机制

《Environmental Pollution》：Unraveling the toxicological mechanisms of PFAS in metabolic diseases by network toxicology and molecular docking

　　

摘要

背景

全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS），即人造含氟化学品，广泛分布于环境中，并通过多种途径进入人类栖息地。然而，PFAS影响代谢健康的机制尚未被充分理解。

目标

我们的目标是系统揭示PFAS影响代谢疾病的关键分子通路。

方法

我们选取了五种代表性代谢疾病：2型糖尿病（T2DM）、骨质疏松症、高尿酸血症、肥胖症和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。采用网络毒理学方法整合比较毒理基因组数据库（CTD）和GeneCards的数据，识别每种疾病中重要的PFAS相关靶点。我们利用STRING平台构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，随后在Cytoscape中进行拓扑分析，揭示了20个与PFAS和代谢疾病相关的核心靶点，包括INS、PPARG、TP53、IL6、ALB、PTGS2、APOE、CAV1、SIRT1、CD44、LPL、GCK、TLR4、NFKB1、NOS3、EP300、G6PC、SREBF1、PLIN1和RXRA。通过分子对接和分子动力学模拟评估了PFAS与这些靶蛋白的相互作用。

结果

结果表明PFAS分子与多个核心靶点具有强结合力。按平均结合能排序靶点，突出了PFAS结合潜力最大的靶点。GO和KEGG富集分析表明，这些靶点参与葡萄糖代谢、脂质代谢、嘌呤代谢、钙磷代谢和NAFLD等关键过程。

结论

我们的研究为环境PFAS暴露与代谢疾病之间的紧密联系提供了新的见解，为制定个性化预防和靶向治疗策略提供了坚实基础。

引言

全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）是一类普遍存在的人造含氟化学品，人类持续暴露于其中（Evich等，2022）。它们主要来源于消费品，包括食品包装材料、纺织品和地毯的防污防水涂层，以及化妆品和个人护理用品。此外，工业排放和市政饮用水输送系统是主要的環境排放源（Ruyle等，2023；Fernandez等，2023）。由于其广泛应用和理化稳定性，PFAS广泛分布于水、土壤和食物链基质等多种环境介质中，导致持续的人体暴露（Wei等，2025；Qiu等，2025）。美国国家生物监测计划的数据显示，几乎整个人口群体的血清样本中均可检测到至少一种PFAS同系物，居住在受污染场地附近的人群中浓度更高（Fernandez等，2023；Khalil等，2015）。因此，PFAS暴露相关的健康风险已成为环境毒理学和公共卫生研究的重大焦点。

科学和监管共识确认PFAS具有显著的毒理学特性（Gaillard等，2025a）。流行病学证据一致表明，PFAS暴露与各种健康状况的发生、进展和严重程度相关，包括代谢障碍、器官毒性、胰岛素抵抗和内分泌干扰（Sen等，2024；Costello等，2022）。在生理系统中，代谢稳态尤其容易受到PFAS暴露的影响，从而引发一系列慢性疾病（Sunderland等，2019）。尽管遗传易感性影响代谢疾病的病因，但不断积累的证据表明环境污染是一个关键且可改变的风险因素（Knutsen等，2018）。因此，PFAS暴露与代谢功能障碍之间机制通路的研究迅速扩展。人类主要通过受污染的饮用水和饮食摄入PFAS。此外，PFAS容易吸附在细颗粒物（如PM2.5）上，通过吸入和摄入途径进入体内（Boyer等，2021；Piva等，2023；Sangkham等，2025）。体内暴露后，由于PFAS耐代谢降解且肾脏排泄缓慢，会发生生物蓄积（Sangkham等，2025）。细胞内蓄积破坏线粒体、内质网和核糖体等细胞器，从而损害碳水化合物和脂质代谢，触发全身性代谢功能障碍（Sunderland等，2019）。

PFAS类包含数千种同系物，具有不同的烷基链长度和全氟烷基官能团（CnF2n+1）（Evich等，2022；Kirkwood-Donelson等，2023）。尽管广泛与代谢风险相关，但不同的PFAS类别显示出不同的毒理学特征和靶器官毒性（Guo等，2022）。在本研究中，我们对主要PFAS同系物进行分类，并优先选择关键代表性化合物进行机制分析。全氟辛酸（PFOA）和全氟辛烷磺酸（PFOS）是广泛使用的传统PFAS，用于含氟聚合物合成、阻燃剂和防污剂，是表征最为充分的同系物（Cheng等，2022）。两种化合物均具有高生物蓄积潜力，主要靶向肝脏、循环系统和肾脏（Yi等，2024；Chang等，2026）。全氟己烷磺酸（PFHxS）和全氟壬酸（PFNA）广泛应用于工业配方、灭火泡沫和表面处理。作为长链同系物，它们具有较长的生物半衰期，造成持续的健康风险（Chiu等，2022）。与PFOA和PFOS相比，PFHxS和PFNA表现出更高的肝脏和肾脏蓄积（Ji等，2025；Kang等，2025）。短链全氟丁酸（PFBA）和全氟丁烷磺酸（PFBS）作为传统PFAS的替代品已广泛出现。由于作为添加剂的广泛使用，PFBA和PFBS的环境检测频率不断增加，使其成为备受关注的新型环境污染物（Zhang等，2026a）。6,2-氟代全氟聚醚磺酸（6-2-FTSA）主要用作水成膜泡沫中的表面活性剂，在环境中日益普遍（Zheng等，2024a）。4,8-二氧杂-3H-全氟壬酸（ADONA）和六氟丙烯氧化物二聚酸（HFPO-DA，商业名称GenX）作为PFOA的主要替代品，主要用作含氟聚合物生产中的加工助剂（Zhang等，2021）。6,2-氯化全氟化醚磺酸盐（6,2-Cl-PFESA，商业名称F-53B）作为PFOS的替代品，在电镀行业中广泛应用。F-53B在环境中分布广泛，消除半衰期极长，且具有显著的生物蓄积潜力，凸显了其毒理学意义（Zhang等，2018）。尽管已有这些记录在案的健康风险，但PFAS是一类结构多样性的污染物群体，具有复杂的多靶点和多通路毒性机制，凸显了需要系统性、综合性的机制评估。因此，我们选取了十种代表性PFAS同系物（6-2-FTSA、ADONA、F-53B、GenX、PFBA、PFBS、PFHxS、PFNA、PFOA和PFOS），系统研究其在代谢疾病中的作用。

近几十年来，全球代谢疾病负担大幅增加，包括T2DM、骨质疏松症、高尿酸血症、肥胖症和NAFLD。这些疾病反映了葡萄糖、钙磷、嘌呤和脂质代谢通路的失调，构成严峻的公共卫生挑战（Wu等，2023）。PFAS诱导的代谢失调机制可分为几条通路（Sunderland等，2019；Sangkham等，2025；Guo等，2022；Yang等，2023）。在T2DM方面，PFAS蓄积促进慢性低度炎症，抑制胰岛素受体磷酸化，抑制GLUT4膜转位，并减少外周组织的葡萄糖摄取（Yi等，2024）。同时，PFAS在胰腺组织蓄积，触发β细胞凋亡并损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）（Chang等，2026）。胰岛素抵抗（IR）和胰腺β细胞破坏共同驱动T2DM的发生和发展（Gaillard等，2025b）。流行病学队列研究表明，血清PFAS浓度与空腹血糖升高、HOMA-IR值增加和T2DM风险升高显著相关（Cheng等，2022；Xie等，2024；Gu等，2024）。在骨质疏松症的发病机制中，PFAS激活过氧化物酶体增殖物激活受体gamma（PPARG），同时抑制成骨分化因子，使骨髓间充质干细胞分化为脂肪谱系，推动骨髓脂肪化（Yu等，2025）。PFAS诱导的NF-κB通路激活进一步加速破骨细胞生成和骨吸收。雌激素受体信号失调改变激素稳态，加速骨丢失和微结构退化（Rokoff等，2024；Qin等，2022）。关于高尿酸血症，PFAS主要干扰肾脏尿酸转运机制，同时诱导氧化应激和肾小管炎症，从而驱动高尿酸血症（Niu等，2024；Zheng等，2024b）。通过激活脂肪生成的主转录调控因子，PFAS将干细胞命运导向脂肪细胞谱系分化。同时，PFAS诱导中枢瘦素抵抗并抑制棕色脂肪组织的产热作用，降低基础能量消耗，破坏甲状腺激素稳态，进一步削弱代谢支出，导致肥胖（Sen等，2024；Sunderland等，2019；Sun等，2023；Pattarawat等，2025；Shu等，2025）。PFAS对内源性游离脂肪酸的结构模拟使其能够异常激活核受体并破坏脂质代谢（Khalil等，2015）。此外，PFAS耗竭线粒体膜电位，抑制脂肪酸β-氧化，触发肝脏炎症、纤维化和NAFLD进展（Costello等，2022；Chiu等，2022；Zhang等，2026a；Zheng等，2024a；Zhang等，2021；Zhang等，2018；Yang等，2023；Xie等，2024；Qin等，2022）。

网络毒理学为阐明环境毒物与生物通路之间的多靶点相互作用提供了强大的系统生物学框架，特别是关于基因-环境相互作用。互补的计算方法，包括分子对接和分子动力学模拟，有助于配体-蛋白相互作用的结构性验证（Chang等，2026；Yu等，2025；Lu等，2018）。然而，不同PFAS同系物驱动多种疾病代谢结局的综合分子网络仍然表征不足。因此，本研究通过整合网络毒理学、分子对接和分子动力学模拟，系统识别介导PFAS诱导代谢毒性的核心靶基因和关键信号通路，为靶向干预策略建立机制基础。

小节摘要

代谢疾病与PFAS靶点数据库构建

使用GeneCards数据库（https://www.genecards.org/）和比较毒理基因组数据库（https://ctdbase.org/）进行靶点筛选（Yu等，2025），以识别与PFAS和代谢疾病相关的基因。在两个数据库中，使用PFAS作为关键词来识别相关污染物，同时使用疾病特异性术语如2型糖尿病、骨质疏松症、高尿酸血症、肥胖症和非酒精性脂肪肝疾病。为确保检索基因的……

PFAS对T2DM的影响

为揭示PFAS暴露对T2DM影响的分子机制，我们进行了整合生物信息学分析，以识别和表征重叠靶点和通路。该分析揭示了3241个潜在靶点（图1A）。这些靶点的PPI网络分析识别了关键节点，包括细胞粘附与迁移（ITGA2B、ITGB3、VTN、SELP）、自噬与代谢调控（ULK1、PIK3C3、MTOR）、DNA修复与基因组稳定性（XRCC1、PARP1）、……

讨论

我们的研究通过系统筛选与T2DM、骨质疏松症、高尿酸血症、肥胖症和NAFLD相关的核心靶点的PFAS化合物，推进了对PFAS相关代谢疾病风险的理解。我们识别出对PFAS化合物反应的几个关键基因，主要通过以下通路影响代谢疾病的进展：（1）核受体与转录调控通路（PPARG、RXRA、SREBF1、EP300、SIRT1）；（2）脂质合成……

结论

综上所述，本研究通过整合多种生物信息学技术，包括网络毒理学、蛋白质相互作用分析、分子对接以及分子动力学模拟，成功识别了PFAS与代谢疾病相关的关键靶点和核心失调通路。我们系统阐明了PFAS作为典型环境污染物与T2DM、骨质疏松症等代谢疾病发生和进展之间的潜在分子机制……

CRediT作者贡献声明

赵鹏：撰写初稿、可视化、形式分析、数据管理。刘涛：撰写审阅与编辑、数据管理。胡雄飞：撰写审阅与编辑、数据管理。尼薇薇：撰写审阅与编辑。蒋博涵：可视化。卢婵：撰写审阅与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念构思。

伦理批准和参与同意

不适用。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本论文研究结果的已知经济利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到国家自然科学基金（编号：42277432）、湖南省杰出青年科学基金（编号：2025JJ20037）以及通讯作者（卢婵）薪资资助。

赵鹏 | 刘涛 | 胡雄飞 | 尼薇薇 | 蒋博涵 | 卢婵

中南大学湘雅公共卫生学院，长沙，410013，中国