三元毒素-抗毒素系统研究取得新进展

　　

中国科学院南海海洋研究所王晓雪研究员团队联合法国图卢兹大学，于2026年8月26日在微生物学领域国际权威期刊Trends in Microbiology在线发表论文“Tripartite Toxin-Antitoxin Systems: Expanding the Paradigm of Molecular Interplay and Antiphage Defense”。该研究对原核生物中新兴的三元毒素-抗毒素（TA）系统进行了系统性分类与功能概括，提出四大功能类型（TA-分子伴侣、TA-调控子、双抗毒素、双毒素），揭示了毒素调控从二元开关向多元智能网络演化的规律，为理解微生物环境适应、噬菌体防御及基因组进化提供了重要支撑，并为精准抗菌和噬菌体疗法开辟了新的设计思路。论文第一作者为研究员郭云学，通讯作者为研究员王晓雪，法国图卢兹大学教授Pierre Genevaux为共同作者。

TA系统作为细菌和古菌中普遍存在的遗传模块，长期被视为简单的“毒素-抗毒素”对，参与应激响应、持留态形成、生物被膜发育等过程。然而，近年来大量证据表明，许多TA位点进化出第三个功能元件：分子伴侣、调控蛋白或额外效应因子，从而形成功能远超经典二元体系的三元系统。面对这一快速增长却缺乏统一认知的领域，团队将散在的发现整合为完整的“四类型”体系：TAC（伴侣依赖型）、TAR（辅助调控型）、双抗毒素型（以Retron为代表）和双毒素型（以团队发现的KKP为代表） （图1）。这一分类不仅厘清了多样化的组分关系，更揭示了不同系统共用模块化整合这一核心策略，实现了毒素活性从被动的毒性释放到环境感知-信号整合-精准输出的跃升，是TA研究领域向系统化、功能化迈出的一步。

图1 三元TA系统的类型及毒性拮抗机制

在机制层面，论文阐明了三元系统之所以具备更强适应优势，在于其将噬菌体感知、抗毒素稳定性控制和效应激活解耦为独立可调的模块。例如，TAC系统通过分子伴侣直接感知噬菌体衣壳蛋白，触发抗毒素降解；Retron利用噬菌体酶破坏msDNA复合物激活毒素；而KKP系统则凭借噬菌体复制蛋白介导的抗毒素降解，启动激酶对宿主关键蛋白的广谱磷酸化，通过生长抑制高效阻断噬菌体增殖 （图2）。这些发现改变了领域对TA系统仅作为静态防御元件的认知，将其重塑为动态、条件性、可被噬菌体“劫持”或“驯化”的活性网络，加深了对宿主-噬菌体军备竞赛分子机制的理解。

图2 三元TA系统的噬菌体防御机制

尤为重要的是，该研究提出了基于丝氨酸/苏氨酸激酶（STK）的防御系统从单激酶到二联体再到三元复合体的渐进进化模型，并指出这一路径并非单向，噬菌体也可逆向劫持同源激酶用于免疫逃逸。这一辩证观点打破了“宿主获益”或“噬菌体获益”的二元对立，将三元TA系统置于协同进化与互惠博弈的宏观生态学视角下，为解析水平基因转移、原噬菌体调控及微生物群落抗性演化提供了理论锚点。论文还系统评估了三元TA系统在合成生物学和抗菌治疗中的工程化瓶颈与突破方向，为将基础发现转化为可控的“可编程防御模块”提供了路线图，对进化生物学、噬菌体学和合成生物学均具有重要启发。

本研究工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家科技基础资源调查专项、广东省自然科学基金及ONCE等项目的资助。

相关论文信息：?Guo, Y., Genevaux, P., Wang, X.* Tripartite toxin-antitoxin systems: expanding the paradigm of molecular interplay and antiphage defense. 2026, Trends in Microbiology. https://doi.org/10.1016/j.tim.2026.08.001.

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0966842X26002179