《Frontiers in Endocrinology》：Life course adiposity and risk of incident osteoporosis: a prospective cohort study from the UK Biobank
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摘要
引言:生命历程中的肥胖可能影响骨质疏松症(osteoporosis, OP)风险，但早期生活和成年期肥胖的相对贡献、其变化轨迹及潜在分子机制仍不清楚。
方法:研究人员分析了来自英国生物银行(UK Biobank)的357,903名受试者，中位随访时间为1
摘要
引言:生命历程中的肥胖可能影响骨质疏松症(osteoporosis, OP)风险，但早期生活和成年期肥胖的相对贡献、其变化轨迹及潜在分子机制仍不清楚。
方法:研究人员分析了来自英国生物银行(UK Biobank)的357,903名受试者，中位随访时间为15.7年。通过出生体重、童年体型和成人身体质量指数(body mass index, BMI)评估生命历程肥胖。使用Cox模型、限制性立方样条和中介分析评估与新发OP的关联。构建发育不匹配轨迹以检查肥胖的累积或不一致效应。采用血浆蛋白质组学识别成人BMI对OP风险影响的分子中介因子。
结果:随访期间，11,905名参与者(3.3%)发展为OP，主要为女性(82%)。低出生体重、较瘦的童年体型和较低的成人BMI与新发OP风险增加相关，其中成人BMI表现出最强的独立效应(低体重HR=2.41；超重HR=0.63；肥胖HR=0.50)。中介分析表明，成人BMI部分解释了出生体重(67.1%)和童年体型(56.1%)对OP的影响。发育不匹配分析显示，持续消瘦或向下不一致轨迹赋予更高的OP风险，而向上不一致和持续高肥胖具有保护作用。蛋白质组学分析确定了2,413种BMI相关和422种OP相关血浆蛋白，其中95种蛋白介导BMI-OP关系。蛋白质-蛋白质相互作用和通路富集分析强调了22个核心中介因子——包括脂联素(ADIPOQ，介导25.6%)和硬骨素(SOST，介导16.7%)——涉及代谢、内分泌、免疫和骨通路。
结论:生命历程肥胖塑造OP风险，成人BMI是早期影响的关键决定因素和中介因子。蛋白质组学分析揭示了连接肥胖、激素信号、免疫调节和骨代谢的分子通路，提供了潜在的治疗靶点。这些见解推进了对OP发病机制的理解，并可能为早期风险分层和靶向预防策略提供信息。
生命历程肥胖与骨质疏松症风险：一项基于英国生物银行的前瞻性队列研究解读
骨质疏松症(osteoporosis, OP)以骨密度降低和骨微结构破坏为特征，是老年人群脆性骨折的主要原因，全球受累人数超过2亿，且随预期寿命延长，疾病负担持续上升。既往研究提示，骨骼健康不仅受成年期生活方式和激素因素影响，也可能被生命早期暴露所塑造；肥胖在不同发育阶段可能通过时间特异性或累积效应对骨代谢产生不同影响。然而，出生体重、童年体型与成人身体质量指数(body mass index, BMI)对OP风险的相对贡献、早期与成年期肥胖轨迹的影响，以及潜在分子机制仍未得到系统阐明。基于此，研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)大规模前瞻性队列，旨在检验生命历程肥胖指标与新发OP的关联，评估发育不匹配模式的作用，并通过血浆蛋白质组学探索驱动该关联的分子介质。该研究发表在《Frontiers in Endocrinology》。
研究人员采用的關鍵技术方法包括：基于英国生物银行357,903名参与者的前瞻性队列，其中出生体重分析纳入207,071人；血浆蛋白质组学数据来自UK Biobank制药蛋白质组学项目(UKB-PPP)的53,014名欧洲裔参与者，使用Olink Explore?平台检测2,923种蛋白。统计方法涵盖Cox比例风险模型、限制性立方样条、中介分析、发育不匹配轨迹构建；蛋白质组分析采用线性回归、Cox模型、LASSO回归、1000次bootstrap中介分析及STRING蛋白互作网络和KEGG通路富集分析。所有分析均调整社会人口学、生活方式及合并症等混杂因素。
研究结果部分如下：
1. 生命历程肥胖测量与新发OP的关联：限制性立方样条显示出生体重与OP风险呈U型关系，即低出生体重和高出生体重均升高风险；成人BMI呈L型关系，低BMI集中了主要风险。Cox模型中，与正常出生体重相比，低出生体重HR=1.18(95%CI: 1.09-1.27)，高出生体重HR=1.08(95%CI: 1.00-1.17)；童年体型较瘦者HR=1.12(95%CI: 1.06-1.19)；成人低体重HR=2.41(95%CI: 2.09-2.77)，超重HR=0.63，肥胖HR=0.50。中介分析显示，成人BMI分别解释了出生体重67.1%和童年体型56.1%对OP的影响，而童年体型对出生体重-OP关联的中介效应不显著(11.9%，P=0.14)。
2. 发育不匹配模式与OP：根据出生体重、童年体型和成人BMI组合构建五种发育不匹配模式。与持续正常组相比，持续消瘦组OP风险升高(HR=1.93, 95%CI: 0.95-3.91)，向下不一致组(早期高肥胖但成年低BMI)风险升高(HR=2.43, 95%CI: 1.00-5.90)；向上不一致组(从早期消瘦转为成年超重/肥胖)和持续高肥胖组风险显著降低(HR分别为0.74和0.63，均P<0.05)。该结果支持发育不匹配假说，并强调成人BMI对OP风险的主导作用。
3. 性别和年龄分层分析：分层分析显示，低出生体重增加OP风险主要见于女性(HR=1.21)及≤60岁(HR=1.23)和>60岁(HR=1.15)人群；童年较瘦体型在女性(HR=1.15)和年轻成人(HR=1.20)中升高风险。成人低体重在女性(HR=2.27)、男性(HR=4.09)、年轻(HR=2.68)和年长(HR=2.18)各亚组中均强烈增加风险，而超重和肥胖在各组中均呈保护作用，且在男性和年长者中更明显。发育不匹配模式的结果与主分析一致。
4. 敏感性分析：排除随访<3年、基线心代谢疾病或癌症、使用维生素D/钙补充剂、非白种人及限制绝经后女性等敏感性分析中，低出生体重(HR 1.14-1.19)、童年较瘦(HR 1.11-1.15)和成人低体重(HR 2.20-2.48)的效应保持稳定；超重和肥胖持续呈保护效应(HR 0.46-0.65)。发育不匹配模式的结果也保持一致。
5. 介导成人BMI对OP效应的蛋白质组通路：线性回归鉴定出2,413个与BMI显著相关的血浆蛋白，Cox模型鉴定出422个与OP显著相关的蛋白，其中385个重叠。LASSO回归筛出172个候选蛋白，中介分析进一步确认95个蛋白介导BMI-OP关系，间接效应占总关联的0.3%-25%。蛋白互作网络识别22个高度互联的核心介质，包括SOST、ADIPOQ、KLK4、SERPINA1和SERPINA5等中枢节点。中介分析显示ADIPOQ介导了25.6%的BMI-OP关联，SOST介导了16.7%。KEGG富集分析表明这些核心蛋白显著富集于脂肪代谢、内分泌信号、免疫调节和骨代谢相关通路。
讨论部分指出，本研究结果符合健康与疾病发育起源(Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD)假说和发育不匹配假说，提示生命早期体型对骨骼健康的影响大部分通过成人BMI实现。较高BMI可能通过机械负荷和内分泌机制降低临床OP记录风险，但同时需谨慎解读，因为肥胖可能损害骨质量并增加跌倒风险。蛋白质组学结果将肥胖与骨脂轴的关键介质联系起来：ADIPOQ可能通过促进破骨细胞生成并抑制成骨活性与骨密度负相关，SOST作为Wnt/β-catenin信号强效抑制剂抑制骨形成，其受脂肪和机械负荷调控可能是脂肪-骨骼联系的关键环节。此外，KLK4参与细胞外基质重塑和矿化组织发育，提示其在骨组织稳态中的可能作用。该研究的优势在于整合生命历程肥胖与大样本蛋白质组学，并利用UK Biobank的深度表型和纵向随访；局限性包括出生体重和童年体型依赖自我回忆可能引入偏倚，OP依据常规健康记录判定而非系统DXA筛查可能漏诊，以及残余混杂和因果推断受限等。
研究结论：这些发现表明，生命历程肥胖通过相互关联的代谢、激素和免疫机制塑造骨骼健康，其中持续消瘦有利于分解代谢性骨环境，而较高的成人BMI促进合成代谢状态。关键介质如ADIPOQ和SOST的识别为肥胖-骨骼轴提供了分子见解，并突出了OP预防的潜在治疗靶点。这些认识推进了对OP发病机制的理解，并可为早期风险分层和靶向预防策略提供参考。
