肝细胞癌中胸腺退化的影像学证据：一项针对病毒性肝硬化的倾向性评分匹配研究

《Frontiers in Immunology》：Radiographic evidence of thymic involution in hepatocellular carcinoma: a propensity score-matched study in viral cirrhosis

　　

摘要

目的：成人胸腺退化被认为与抗肿瘤免疫受损有关，但肝细胞癌（HCC）在人体中是否与结构性胸腺退化相关仍不清楚。本研究评估了代偿期病毒性肝硬化患者伴或不伴HCC的胸腺CT成像参数。

患者与方法：回顾性筛查2016年1月至2022年12月期间确诊的伴或不伴HCC的肝硬化患者。为尽量减少肝病背景的混杂效应，所有患者均限制为病毒性病因的Child-Pugh A级肝硬化。使用胸腺测量与分析程序（ThyMAP）测量CT衍生的胸腺参数，包括前后径和横径、左/右叶及总体双侧叶长度和厚度，以及CT衰减值。进行倾向性评分匹配（PSM）以平衡年龄、性别、肝炎病毒感染状态和Child-Pugh评分。同时还进行了性别分层分析和巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期分层分析。

结果：共纳入121例无HCC的肝硬化患者和223例肝硬化相关HCC患者。PSM前，与无HCC患者相比，HCC患者的前后径、右叶长度、总体双侧叶长度、左叶厚度、右叶厚度及总体双侧叶厚度均显著减小。PSM后产生115对匹配对，HCC组所有测得的胸腺尺寸均显著减小。CT衰减在PSM前后均无显著差异。在性别分层分析中，男性患者观察到多个胸腺尺寸显著减小，而女性患者未检测到显著差异。在HCC患者中，BCLC 0–A期与B–C期之间的胸腺参数无显著差异。

结论：在代偿期病毒性肝硬化患者中，HCC的发生与CT衍生的胸腺尺寸减小相关，但与CT衰减无关。这种关联在男性患者中更为明显，且似乎与HCC的存在相关，而非BCLC分期进展。

肝细胞癌相关胸腺退化的影像学证据：一项倾向性评分匹配研究的系统解读

一、研究背景与立题依据

肝细胞癌（HCC）是一种高度 prevalent 且致死率极高的恶性肿瘤，约80%的患者为男性，且多数具有慢性肝病或肝硬化背景。HCC被视为典型的炎症驱动型和免疫反应性恶性肿瘤，其发生与进展受到免疫逃逸机制的调控。近年来，免疫治疗已成为HCC的重要治疗手段。由于内源性抗肿瘤免疫控制以及免疫治疗疗效最终均依赖于功能性T细胞的发育与功能，因此胸腺作为T细胞发育和成熟的主要器官，其在HCC发生发展中的作用值得密切关注。

胸腺的结构并非终生稳定。生理条件下，其重量和体积在青春期前后达到峰值，此后发生进行性退化并伴有脂肪组织替代，至中年时实质大部分被脂肪取代。越来越多的证据表明，这种结构性萎缩的程度与多种癌症的发病风险增加及预后不良密切相关。基于CT的胸腺健康程度作为胸腺退化的影像学替代指标，已被证实与肺癌发病率及死亡率升高、多种癌症免疫检查点抑制剂治疗预后较差相关。成人胸腺切除亦与癌症发病率和死亡率增加有关。动物实验提示，HCC本身可促进胸腺退化：在腋窝皮下H22 HCC小鼠模型中，荷瘤小鼠胸腺重量和胸腺指数较无瘤对照显著降低，并伴有胸腺上皮网络破坏和细胞外基质沉积增加。然而，人类HCC发生是否与结构性胸腺退化相关，此前尚不清楚。

二、研究内容与主要结论

针对上述问题，研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2016年1月至2022年12月期间诊断的代偿期病毒性肝硬化患者，其中无HCC组121例、肝硬化相关HCC组223例，利用CT derived胸腺参数评估HCC发生与胸腺退化的关联。研究将全部患者限制为病毒性病因的Child-Pugh A级肝硬化，并通过倾向性评分匹配（PSM）平衡年龄、性别、肝炎病毒感染状态和Child-Pugh评分，以在统一的肝病背景下分离HCC发生与胸腺退化的关联。研究发现，HCC发生与CT胸腺尺寸显著减小相关，这种关联在男性患者中尤为明显，且与BCLC分期进展无关。该论文发表于《Frontiers in Immunology》。

三、主要关键技术方法

研究人员采用了基于CT的胸腺形态学评估方法。自主研发了C#语言编写的计算机辅助胸腺测量软件ThyMAP（胸腺测量与分析程序），在.NET Framework 4.7平台上基于WinForms和GDI+构建。测量方案参照Araki等建立的CT胸腺形态学评估方法，在纵隔窗轴向CT图像上选取胸腺最大前后径层面，以四点手动勾画箭头形感兴趣区（ROI），量化测量前后径、横径、左右叶长度与厚度，并计算平均CT衰减值。使用SPSS 26.0进行1:1最近邻倾向性评分匹配（卡钳值为倾向评分logit标准差的0.01）。样本均来源于昆明医科大学第二附属医院2016年1月至2022年12月期间的肝硬化患者及HCC根治性切除患者队列。

四、研究结果

1. 患者特征：共筛查3444例肝硬化患者和861例HCC患者，最终纳入121例无HCC肝硬化患者和223例肝硬化相关HCC患者。HCC组男性比例显著高于无HCC组（85.7%对71.1%，P=0.001），两组年龄、肝炎病毒感染状态和Child-Pugh评分分布无显著差异。

2. 伴或不伴HCC肝硬化患者的胸腺影像参数：与无HCC组相比，HCC组的前后径（P=0.017）、右叶长度（P=0.024）、总体双侧叶长度（P=0.003）、左叶厚度（P<0.001）、右叶厚度（P=0.011）及总体双侧叶厚度（P<0.001）均显著降低；横径、左叶长度和CT衰减无显著差异。

3. 男性肝硬化患者伴或不伴HCC的胸腺影像参数：男性亚组中，HCC组的前后径（P=0.033）、横径（P=0.031）、右叶长度（P<0.001）、总体双侧叶长度（P<0.001）、左叶厚度（P<0.001）、右叶厚度（P<0.001）和总体双侧叶厚度（P<0.001）均显著小于无HCC组。

4. 女性肝硬化患者伴或不伴HCC的胸腺影像参数：女性亚组中，所有胸腺CT成像参数在两组间均无统计学显著差异。

5. PSM后肝硬化患者伴或不伴HCC的胸腺影像参数：PSM产生115对匹配对，所有协变量的绝对标准化均值差（SMD）均降至<0.001。匹配后HCC组所有胸腺尺寸参数均显著减小（前后径P=0.001、横径P=0.027、左叶长度P=0.002、右叶长度P=0.002、总体双侧叶长度P<0.001、左叶厚度P<0.001、右叶厚度P=0.004、总体双侧叶厚度P<0.001），CT衰减无显著差异（P=0.775）。

6. BCLC 0–A期与B–C期HCC患者的胸腺影像参数：在223例肝硬化相关HCC患者中，116例为BCLC 0–A期、107例为B–C期。PSM前后（PSM后产生83对匹配对），两组的胸腺CT成像参数均无显著差异（PSM后前后径P=0.843、横径P=0.172、总体双侧叶长度P=0.535、总体双侧叶厚度P=0.144、CT衰减P=0.438）。

五、讨论与结论

讨论部分指出，这是首项在代偿期病毒性肝硬化患者中证明HCC发生与CT胸腺尺寸减小相关的研究。影像学胸腺形态与功能性胸腺输出密切相关，较大的胸腺体积通常对应更高的胸腺输出，例如HIV感染患者中较大的胸腺体积与较高的CD4⁺ T细胞受体删除环（TREC）频率显著相关。既往动物实验支持HCC可加速免疫衰老和胸腺退化：H22 HCC模型显示肿瘤诱导胸腺萎缩并伴随胸腺上皮网络破坏和细胞外基质沉积；正交位HCC恶病质模型则显示恶病质通过诱导髓质成纤维细胞成熟障碍、降低LtβR、Mmp9、Ccl19及组织限制性抗原（TRA）相关基因表达，损害T细胞负性选择。性别差异的可能机制涉及雄激素相关胸腺退化通路：睾酮可促进胸腺细胞糖皮质激素合成、通过自分泌方式激活糖皮质激素受体信号诱导胸腺细胞凋亡，亦可经胸腺上皮细胞中的雄激素受体下调Dll4表达、损害胸腺祖细胞的T细胞谱系定向。CT衰减无显著差异的原因在于胸腺尺寸与CT衰减反映胸腺退化的不同方面，脂肪替代随年龄持续进展，本研究中两组年龄分布相当且以成人为主，胸腺脂肪替代可能已进展至相似的低衰减范围。BCLC分期无显著差异提示胸腺退化可能更与HCC的存在相关，而非肿瘤分期进展。局限性包括回顾性单中心设计、横断面无法确定因果方向、残余混杂（BMI、吸烟、代谢合并症、营养状态、全身炎症、抗病毒治疗等）未能完全排除，以及缺乏胸腺输出功能标志物。

研究结论：该研究首次提供临床证据表明，在代偿期病毒性肝硬化患者中，HCC发生与CT衍生的胸腺尺寸减小相关。这些发现为HCC免疫生物学引入了新视角，将考量范围从局部肿瘤微环境扩展至系统性宿主免疫能力。在PSM平衡年龄、性别、肝炎病毒感染状态和Child-Pugh评分后，该关联仍显著存在，且在男性患者中尤为突出。未来需开展整合胸腺影像与功能性免疫生物标志物的前瞻性纵向研究，以阐明HCC相关胸腺退化的因果方向与临床意义。