《Journal of Neuromuscular Diseases》：Exon-skipping therapies for DMD in Kazakhstan: Progress and challenges
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背景：临床试验已对杜氏肌营养不良（DMD）的疾病进展进行了评估；然而，部分族裔群体——包括具有独特遗传背景的哈萨克斯坦——在其中的代表性依然不足。尽管哈萨克斯坦的DMD患病率尚未见报道，但该国是中亚地区为数不多的能够获得DMD外显子跳跃疗法的国家之一。尽管自2
背景：临床试验已对杜氏肌营养不良（DMD）的疾病进展进行了评估；然而，部分族裔群体——包括具有独特遗传背景的哈萨克斯坦——在其中的代表性依然不足。尽管哈萨克斯坦的DMD患病率尚未见报道，但该国是中亚地区为数不多的能够获得DMD外显子跳跃疗法的国家之一。尽管自2021年起已通过地方预算和公共资金提供这些疗法，但由于高昂的费用和支持力度的不稳定，药物可及性仍面临挑战。
目的：描述哈萨克斯坦接受外显子跳跃疗法治疗的DMD患者的疾病进展情况，并探讨治疗管理中面临的挑战。
方法：接受外显子跳跃疗法治疗的患者数据（2021年1月至2025年4月）每6个月提交至专家委员会进行审查。提取并分析功能结局指标（Scott量表、Vignos量表、6分钟步行试验[6MWT]及4级楼梯攀爬）。
结果：共有46名患者接受了eteplirsen（n = 24）、golodirsen（n = 14）和casimersen（n = 8）治疗。开始接受eteplirsen、golodirsen和casimersen治疗的中位年龄分别为9.1、9.6和10.3岁。在随访期间，46名患者中有10名中断了外显子跳跃疗法，1名患者死亡（死于失代偿性心肌病）。功能评估显示，患者的病情随时间推移总体保持稳定或有所改善。由于资金不足，约三分之一的患者经历了治疗中断，或预计无法维持其处方的治疗。
结论：这些数据反映了哈萨克斯坦DMD患者所面临的挑战，并凸显了改善资金支持的必要性，以最大限度地发挥外显子跳跃疗法的治疗潜力。
研究背景、研究内容、结论及意义
杜氏肌营养不良是一种退行性X连锁隐性遗传疾病，在活产男婴中的发病率约为1/5000至1/6000。该病由DMD基因的特异性致病变异引起，这些变异破坏了信使核糖核酸的开放阅读框，导致肌肉中抗肌萎缩蛋白缺失或产生无功能的蛋白。目前虽然尚无治愈DMD的方法，但已有多种针对疾病基础病因的疗法可以延缓疾病进展。临床试验表明，外显子跳跃疗法能够恢复抗肌萎缩蛋白的开放阅读框，并促使产生一种缩短但具功能的抗肌萎缩蛋白。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）和日本厚生劳动省（MHWL）批准了多种外显子跳跃疗法。然而，近年来临床试验中缺乏多样性和代表性的问题日益凸显。哈萨克斯坦作为中亚地区一个具有独特遗传背景的国家，在临床试验中的代表性依然严重不足。尽管哈萨克斯坦的DMD患病率尚未有明确报道，但它是中亚地区少数能够获得DMD外显子跳跃疗法的国家之一。自2021年起，尽管eteplirsen和golodirsen已在哈萨克斯坦获批可用，随后casimersen也于2022年引入，但关于接受治疗的哈萨克斯坦患者的疾病进展数据依然非常有限。此外，哈萨克斯坦的DMD治疗主要依赖于公共基金和地方预算，资金短缺、当地医疗专业人员对罕见神经肌肉疾病认知有限，以及缺乏标准化的多学科护理系统，严重制约了患者的药物可及性与综合管理。因此，开展这项研究旨在描述哈萨克斯坦DMD患者在接受外显子跳跃疗法后的临床常规实践中的疾病进展，探讨在治疗管理中面临的挑战，并首次估算哈萨克斯坦的DMD点患病率。
研究人员开展了针对哈萨克斯坦DMD患者的回顾性队列分析，总结得出，接受外显子跳跃疗法的患者在功能评估上总体呈现稳定或改善的趋势，但资金匮乏严重影响了治疗的连续性。该研究的重要意义在于首次提供了哈萨克斯坦在DMD外显子跳跃治疗方面的真实世界数据，揭示了患者在药物可及性和多学科护理方面面临的系统性障碍，强调了必须改善资金支持和疾病管理以最大化外显子跳跃疗法的治疗潜力。该研究成果发表在《Journal of Neuromuscular Diseases》上。
主要技术方法
研究人员采用了回顾性分析方法，数据来源于2021年1月至2025年4月在哈萨克斯坦居住地医院接受常规临床治疗的DMD患者队列。神经肌肉疾病专家咨询委员会负责监督治疗并评估患者适用性。在识别出肌无力和肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高的患者后，研究团队在哈萨克斯坦实验室采用多重连接依赖探针扩增（MLPA）技术进行基因检测，寻找DMD基因的缺失或重复。专家委员会审查基因结果、临床文件及功能测试视频以确诊并处方特定疗法。接受培训的神经科医师在长达4年的随访期内，每6个月收集一次功能结局指标，包括Scott量表、Vignos量表、6分钟步行试验（6MWT）及4级楼梯攀爬时间。
研究结果
哈萨克斯坦DMD患病率
通过统计截至2024年9月由专家咨询委员会监督的基因确诊DMD患者数量，研究发现哈萨克斯坦共有191名基因确诊患者。估算得出该国DMD总体点患病率为每10万名儿童2.8例，每10万名男童5.5例。各地区的点患病率存在显著差异，这主要反映了由于DMD专家匮乏导致的诊断不足，以及不同地区人口密度和当地医生疾病认知水平差异造成的误诊与漏报。
接受外显子跳跃疗法评估的患者
在研究期间，专家咨询委员会共评估了58名具有适合外显子跳跃疗法致病变异的DMD患者，最终46名患者接受了治疗。所有在确诊时年龄大于4岁的患者均接受了糖皮质激素治疗。部分患者因预算限制未能启动或继续治疗，另有一些患者因处于晚期不可步行阶段被判定不适合该疗法或由于家长拒绝而未接受治疗。
Eteplirsen治疗结果
通过对24名接受eteplirsen治疗的患者进行平均22.89个月的随访，研究发现，16名在基线时具备行走能力的患者中有12名在随访期间保持可行走状态。功能评估显示，Scott量表评分在42个月内无明确变化趋势，而Vignos量表评分随时间推移普遍升高。4级楼梯攀爬时间和6MWT距离总体保持稳定或出现轻微下降。随访期间，7名患者中断治疗，1名患者因康复中心不当体力活动导致失代偿性心肌病而死亡。
Golodirsen治疗结果
通过对14名接受golodirsen治疗的患者进行平均15.00个月的随访，研究发现在治疗开始时可行走的9名患者在随访期间均保持可行走状态。Scott和Vignos量表评分总体保持稳定。4级楼梯攀爬时间总体稳定，6MWT距离未见明显趋势。2名患者因被判定缺乏功能改善或出现癫痫而中断治疗，部分患者因资金不足出现长达数月的治疗中断。
Casimersen治疗结果
通过对8名接受casimersen治疗的患者进行平均15.8个月的随访，研究发现大多数患者在随访期间保持可行走状态。Scott和Vignos量表评分、4级楼梯攀爬时间以及6MWT距离在24个月的治疗期间总体保持稳定。1名患者因疾病进展中断治疗，部分患者因资金不足出现或预计将出现治疗中断。
讨论总结与结论翻译
在讨论部分，研究人员指出，尽管哈萨克斯坦估算的DMD点患病率低于全球出生患病率，但与法国、美国、英国等国家的点患病率范围一致，若与相似年龄段人群对比，仍提示存在诊断不足的问题。这种差异反映了该国缺乏DMD专科医生及多学科护理系统。虽然哈萨克斯坦已将糖皮质激素疗法纳入管理指南并逐步引入外显子跳跃疗法，但药物可及性受限于高昂成本和资金短缺。约三分之一的患者因资金不足经历治疗中断或预计无法维持处方治疗，由于外显子跳跃疗法需重复给药以维持抗肌萎缩蛋白的产生，治疗间断将严重影响长期疗效。此外，患者启动外显子跳跃疗法的平均年龄偏大，部分患者已进入晚期不可步行阶段，这表明需提高临床医生和家庭的疾病认知以实现早期诊断和干预。该研究的局限性包括样本量较小、缺乏患者详细的人口统计学和并发治疗信息、功能评估数据不完整、缺乏国家注册登记库以及无法进行肌肉活检以评估抗肌萎缩蛋白表达。尽管如此，该研究仍提供了哈萨克斯坦真实世界治疗的宝贵证据。
结论：这些数据反映了哈萨克斯坦DMD患者所面临的挑战，并凸显了改善资金支持的必要性，以最大限度地发挥外显子跳跃疗法的治疗潜力。
