《Journal of Neuromuscular Diseases》：Delphi consensus on gene therapy of spinal muscular atrophy with onasemnogene abeparvovec in Germany, Austria and Switzerland – part II – expert based recommendations for surveillance and management of side-effects
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背景：目前缺乏针对接受onasemnogene abeparvovec治疗的脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）儿童的长期系统性监测方案。此类建议连同安全监测和管理的最佳实践推荐，应能提高患者安全性及医疗保健提供者的信心水
背景：目前缺乏针对接受onasemnogene abeparvovec治疗的脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）儿童的长期系统性监测方案。此类建议连同安全监测和管理的最佳实践推荐，应能提高患者安全性及医疗保健提供者的信心水平。
目的：基于第一部分的系统性文献综述和证据分级，本研究旨在制定适用于德国、奥地利和瑞士所有治疗中心的结构化治疗方案。此外，还寻求建立针对安全警示临床管理的共识建议。
方法：第二部分描述了用于制定德尔菲共识声明的方法学、针对OA（onasemnogene abeparvovec）治疗的结构化治疗方案的开发，以及出现分歧时采用标准化随访的匿名共识投票过程。
结果：共制定了12条共识声明，涉及诊断性检查、安全性评估以及OA基因治疗相关常见药物不良反应的最佳实践管理。所有声明在匿名德尔菲投票中均达到>95%的共识。此外，关于处理新生儿筛查阳性结果的两条共识建议分别达到97%和87%的共识。基因治疗的结构化治疗方案获得100%一致同意，实验室检测标准化建议及基于共识的肝转氨酶升高管理算法也获得100%一致同意。
结论：与患者代表共同制定的基于德尔菲法的专家建议，为最大限度地减少基因治疗相关并发症提供了框架，并为标准化上市后数据收集奠定了基础。德尔菲共识小组所使用的方法学可作为未来基因治疗批准的蓝图。
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）是一种由运动神经元存活基因异常导致的严重神经肌肉疾病。疾病修饰治疗的出现显著改变了病程，尤其是基因添加治疗（gene addition therapy, GAT）如onasemnogene abeparvovec（OA）已在德国、奥地利和瑞士（D-A-CH地区）获批并常规应用。然而，由于各治疗中心经验与病例数量差异较大，且缺乏系统性的长期随访和不良反应管理方案，患者安全面临潜在风险。为此，研究人员基于第一部分的系统性文献综述与证据分级，采用改良实时德尔菲法，邀请D-A-CH地区所有SMA基因治疗中心代表、患者组织及注册中心人员等共31名专家参与多轮匿名投票，旨在制定跨中心适用的结构化治疗方案，并建立临床安全警报管理的共识性建议。该研究共形成14条共识声明、一套结构化治疗计划、实验室监测建议及转氨酶升高管理算法，所有声明均达到预定义的共识或强共识水平。这些成果为减少基因治疗并发症、推动标准化上市后数据收集提供了框架，证明了德尔菲方法在基因治疗领域作为共识工具的有效性，可作为未来基因治疗批准的蓝图。论文发表在《Journal of Neuromuscular Diseases》。
关键技术方法方面，样本队列来源为D-A-CH地区所有获批SMA基因治疗中心的至少一名代表，以及相关非营利患者组织（包括SMA Europe）、SMArtCARE注册中心、Swiss-Reg-NMD注册中心、新生儿筛查项目临床负责人和DGKJ的ATMP工作组代表。研究人员采用了改良实时德尔菲技术，通过多轮虚拟会议进行匿名反馈与受控迭代；共识程度采用6点李克特量表，预定义共识为75%–95%同意率，强共识为>95%；研究过程遵循CREDES清单以确保方法学质量，并使用LimeSurvey进行在线数据收集。讨论基础来自第一部分的系统性文献综述，分歧意见通过标准化随访流程在后续会议中逐条审议。
研究结果部分如下：
共识声明5（安全性）：基因治疗前需根据专家小组建议和产品特性摘要（summary of product characteristics, SmPC）进行基线诊断检查。该声明在匿名德尔菲投票中达到100%共识。
共识声明6（安全性）：转氨酶（>2×ULN）或胆汁淤积参数升高需在基因治疗前进行额外检查。达到100%共识。
共识声明7（安全性）：基因治疗前后应审查并可能调整疫苗接种计划。达到96.77%共识。
共识声明8（安全性）：基因治疗必须在有经验的医院进行，并提供至少72小时住院监测。达到100%共识。
共识声明9（安全性）：随访的协调和责任在于基因治疗中心。达到100%共识。
共识声明10（安全性）：临床相关的血常规异常和转氨酶升高应监测至恢复正常。达到100%共识。
共识声明11（安全性）：治疗时年龄>8个月的儿童应接受至少8周的免疫抑制治疗。达到100%共识。
共识声明12（安全性）：泼尼松龙应在4（8）周后且转氨酶<2×ULN时才开始减量。达到100%共识。
共识声明13（安全性）：转氨酶升高的治疗应根据幅度、动态变化和临床症状。达到100%共识。
共识声明14（安全性）：出现提示血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy, TMA）的临床症状和/或实验室异常（如血小板<20,000/nL）时，应立即进行TMA诊断检查。达到100%共识。
共识声明15（安全性）：临床和/或实验室怀疑TMA时，应增加类固醇剂量。达到100%共识。
共识声明16（安全性）：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）可能是基因治疗的并发症。达到100%共识。
共识声明17（一般性）：新生儿筛查阳性后，如果存在SMA临床和/或电生理体征，应立即开始治疗。达到96.78%共识。
共识声明18（一般性）：新生儿筛查阳性后，在高风险情况下决定桥接治疗时，药物选择应考虑不同作用模式和起效时间。达到87.09%共识。
此外，结构化治疗计划覆盖基因治疗前、住院期间及出院后监测，建议至少随访15年，从治疗后60个月起，正常运动发育者每年至少一次，运动功能受损者每年至少两次。实验室监测建议规定了OA应用前后的常规检测项目和时间点，并针对疑似急性肝反应或TMA设计了更详细的检查方案。转氨酶升高管理算法根据升高时相分为急性、亚急性和继发性升高，为临床处理提供了标准化流程。
讨论部分指出，该共识倡议系统性地整合了患者倡导团体、注册中心和专家意见，旨在减轻家庭多次就诊的负担，但结构化随访需要神经肌肉中心投入更多资源。长期随访至少15年，并与中心注册系统关联，以记录疗效和安全性，包括对AAV载体DNA整合导致潜在致癌风险的监测。这些建议需随着真实世界数据的积累不断更新。方法学可推广至其他获批的先进治疗药品（advanced therapy medicinal products, ATMPs），作为未来基因和细胞治疗批准的蓝图，并值得扩展至国际学术协作，以促进不同国家和注册中心之间真实世界证据的可比性。结论为：本两部分的德尔菲法和结构化共识过程在建立SMA基因治疗的可靠建议方面非常有效，该方法也将用于德国其他ATMPs，为未来基因和细胞治疗批准提供系统性蓝图。理想情况下，基于德尔菲的建议应在新的基因或细胞治疗批准时同步发布，并扩展到国际学术合作，从而增强患者安全、促进系统性数据收集并实现真实世界证据的跨注册中心可比性。
