《Journal of Neuromuscular Diseases》：Biallelic SIGMAR1 variants in early-onset distal hereditary motor neuropathy: A Japanese case series
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背景：远端遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathy, dHMN）以缓慢进展的远端肌无力和肌萎缩为特征，与腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）和肌萎缩侧索硬化（amyotr
背景：远端遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathy, dHMN）以缓慢进展的远端肌无力和肌萎缩为特征，与腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）存在临床重叠。编码σ非阿片类细胞内受体1（sigma nonopioid intracellular receptor 1）的SIGMAR1基因双等位基因变异已被证实与伴锥体束特征的常染色体隐性遗传dHMN相关。本研究调查了日本dHMN患者中与SIGMAR1变异相关的临床和遗传特征。
方法：研究人员使用靶向基因panel和全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）对临床疑似遗传性周围神经病的日本患者进行遗传筛查。通过Sanger测序进行分离分析评估SIGMAR1变异。系统回顾了详细的临床和电生理数据。
结果：在5个无血缘关系家系的6名患者中鉴定出SIGMAR1双等位基因变异，包括3个新变异和1个既往报道的变异。基因型包括4名患者的复合杂合变异和2名患者的纯合变异。所有患者均表现为早发性远端肌无力和肌萎缩。腱反射增强和锥体束征常见，而无延髓或呼吸系统受累。神经传导研究一致显示以运动神经为主的轴索性神经病，伴有轻微感觉神经受累。疾病进展缓慢，所有患者在发病后数年至数十年仍能独立行走。
结论：本研究结果扩大了SIGMAR1相关疾病的临床和遗传谱，并支持将其归类为dHMN而非ALS。在早发性运动神经病的遗传评估中应考虑SIGMAR1变异，尤其是伴有锥体束特征的dHMN患者。
### 研究背景与目的
远端遗传性运动神经病（distal hereditary motor neuropathy, dHMN）是一组临床和遗传异质性的以运动神经受累为主的神经病，以缓慢进展的远端肌无力和肌萎缩为特征。dHMN与轴索型腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease, CMT）和青少年型肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）存在显著的表型和遗传学重叠。SIGMAR1基因编码σ非阿片类细胞内受体1（sigma nonopioid intracellular receptor 1, Sig-1R），该蛋白为25-kDa跨膜蛋白，广泛表达于中枢和周围神经系统，参与细胞间信号传导、离子通道调节、蛋白质质量控制、脂质代谢、线粒体功能和自噬调节。既往研究表明，SIGMAR1双等位基因致病变异可导致常染色体隐性遗传dHMN和ALS
16，但该疾病的临床谱尚未完全明确，尤其在亚洲人群中缺乏系统性研究。基于此，研究人员通过全面遗传筛查在日本患者中鉴定出携带SIGMAR1新变异的病例，并对其临床和电生理特征进行了详细描述。该研究发表于《Journal of Neuromuscular Diseases》。
### 主要技术方法
研究人员在2007年至2021年间，采用DNA微阵列或靶向基因panel测序（Illumina MiSeq或Ion Proton平台）对2,519例无血缘关系的日本CMT/HMN患者进行遗传筛查；由于初始panel均未包含SIGMAR1，对筛查后仍遗传未确诊的756例患者进一步行全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）；自2022年起，应用包含SIGMAR1的更新版103基因panel对785例额外日本患者进行分析。所有变异经Sanger测序验证并进行家系分离分析，变异致病性依据美国医学遗传学学院（American College of Medical Genetics, ACMG）标准，结合gnomAD、jMorp及内部WES数据库比对和FATHMM、CADD、REVEL、BayesDel等in silico预测工具进行综合判读。研究队列来源于鹿儿岛大学及日本多家协作医院的连续就诊患者。
### 研究结果
**遗传学发现：** 在5个无血缘关系家系的6例患者中鉴定出SIGMAR1双等位基因变异，包括3个新变异（p.R66W、p.F107S、p.A50P）和1个既往报道变异（p.W169R）。基因型包括4例复合杂合变异（p.R66W/p.F107S见于2例兄弟患者，p.F107S/p.W169R见于2例无血缘关系患者）和2例纯合变异（p.A50P、p.W169R各1例）。依据ACMG标准，p.R66W（经分离分析、in silico预测及反式构型证据）和p.F107S（经多个无关家系重复检出、分离分析及低频人群数据支持）被分类为可能致病变异；p.A50P因证据不足被分类为意义未明变异（variant of uncertain significance, VUS）；p.W169R虽在人群数据库缺失且为纯合或反式复合杂合状态检出，但依据现有标准被分类为可能致病变异。
**临床特征：** 6例患者包括2例男性和4例女性，平均发病年龄7.33±3.9岁，呈早发儿童期起病。所有患者均表现上下肢远端肌无力和肌萎缩，手内在肌和鱼际肌萎缩显著，2例出现手指屈曲挛缩，3例存在高弓足。5例患者腱反射增强，其中2例出现病理反射提示锥体束受累，1例腱反射消失。所有患者均无延髓症状、呼吸功能障碍或肌束颤动。1例疑似有轻度学习困难。改良Rankin量表评分为2-3分，所有患者在发病后数年至数十年仍保持行走能力，提示缓慢进展病程。
**电生理特征：** 神经传导研究显示几乎所有患者正中神经和胫神经复合肌肉动作电位（compound muscle action potential, CMAP）波幅降低，提示以运动轴索受累为主。感觉神经传导检查大多正常，仅2例患者显示腓肠神经感觉神经动作电位（sensory nerve action potential, SNAP）波幅轻度降低，其中1例有对应感觉症状，另1例为亚临床受累。运动传导速度（motor conduction velocity, MCV）的轻度减慢与CMAP明显降低相平行，符合轴索丢失所致的继发性改变而非原发性脱髓鞘。针极肌电图在3例患者中显示慢性神经源性改变，活动性失神经电位一般缺如。
**文献回顾：** 研究人员对既往报道的34个家系、27例SIGMAR1双等位基因变异患者进行系统回顾，临床表型包括dHMN/HMN（21个家系）、脊髓性肌萎缩症（3个家系）、ALS（6个家系）、痉挛性截瘫（1个家系）等；发病年龄从1岁至80岁不等，多数为儿童至成年早期起病；锥体束征常见，感觉症状极罕见，无延髓或呼吸系统受累报道；电生理特征一致表现为以运动为主的轴索性神经病。
### 讨论与结论
讨论部分指出，SIGMAR1相关疾病构成一个连续的临床谱系而非独立的疾病实体，其更接近于dHMN而非典型ALS。与ALS相比，SIGMAR1相关疾病延髓和呼吸功能保留、进展缓慢、以远端运动受累为主，手指屈曲挛缩可能为本病有临床意义的特征。电生理上轻度运动传导减慢应归因于轴索丢失的继发改变而非原发性脱髓鞘。Sig-1R作为内质网-线粒体界面伴侣蛋白，其功能障碍可破坏线粒体动力学、钙信号及细胞应激反应，导致运动神经元易损性增加；Sig-1R还调节神经生长因子（nerve growth factor, NGF）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）介导的轴突延伸信号通路，提示其在长运动轴突维持中的关键作用。研究局限性包括多中心数据完整性差异、电生理方法未完全标准化、缺乏中枢神经系统影像数据及未进行功能验证实验。最终结论认为，SIGMAR1变异应在青少年起病运动神经病的遗传评估中被考虑，尤其是伴有锥体束特征的患者。
