《Frontiers in Neurology》：Acute prefrontal hemodynamic responses to Xingnao Kaiqiao acupuncture in healthy participants and patients with prolonged disorders of consciousness
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背景/目的：醒脑开窍（XNKQ）针刺法在临床上用于治疗长期意识障碍（pDOC），但其急性效应背后的皮层过程尚未被完全阐明。研究人员采用床旁功能性近红外光谱（fNIRS），并以浅刺非经穴假针作为对照，检测pDOC患者与健康对照者的急性前额叶血流动力学反应。
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背景/目的：醒脑开窍（XNKQ）针刺法在临床上用于治疗长期意识障碍（pDOC），但其急性效应背后的皮层过程尚未被完全阐明。研究人员采用床旁功能性近红外光谱（fNIRS），并以浅刺非经穴假针作为对照，检测pDOC患者与健康对照者的急性前额叶血流动力学反应。
方法：共纳入45例pDOC患者（25例最小意识状态；20例无反应觉醒综合征）和127名健康志愿者；124名健康志愿者纳入完整病例分析。受试者接受真实XNKQ针刺或在邻近非经穴处接受浅刺假针。fNIRS在三个8分钟窗口记录氧合血红蛋白（HbO）：针刺前（Before）、留针稳态期（During）和针刺后（After）。区域HbO为主要分析指标；基于连接性的网络、时间及基线关联分析为探索性分析。
结果：在健康受试者中，真实针刺在所有四个区域及全局前额叶平均值上均产生显著大于假针的HbO反应（Cohen's d = 0.62–1.20；所有q ≤ 0.0011）。在pDOC患者中，反应较小且局限于特定区域：背外侧前额叶皮质（DLPFC；d = 0.80，q = 0.0397）和全局HbO（d = 0.98，q = 0.0191）在错误发现率（FDR）校正后仍显著，而额极区（PFA）处于临界水平（q = 0.0576），感觉运动皮质和额下区（IFA）不显著。基线校正分析显示相同的总体模式。没有基于连接性的网络对比在FDR校正后存活。基线至变化的相关性为负值，但存在数学耦合。
结论：真实XNKQ针刺比浅刺非经穴假针产生更大的急性前额叶HbO反应。该效应在健康受试者中广泛存在，在pDOC患者中则更为局限。这些发现证明了一种急性血流动力学反应，而非临床疗效、意识保留或严格的穴位特异性。网络和基线关联结果仍属探索性发现。
患者方案注册：中国临床试验注册中心，https://www.chictr.org.cn，注册号ChiCTR2400090915（2024年10月15日注册）。
**醒脑开窍针刺在长期意识障碍中的急性前额叶血流动力学效应——基于fNIRS的随机假对照研究解读**
**一、研究背景与立题依据**
长期意识障碍（pDOC）包括无反应觉醒综合征（UWS）和最小意识状态（MCS），是重型获得性脑损伤后最具挑战性的结局之一，常导致长期严重残疾。随着重症救治与复苏技术的进步，全球pDOC患者数量持续增加。然而，目前的治疗手段十分有限：金刚烷胺是唯一具有I级循证证据的药物；一项纳入32项随机对照试验（1770例患者）的网络荟萃分析显示，包括重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、正中神经电刺激、高压氧和针刺在内的多种非药物干预均可显著改善昏迷恢复量表修订版（CRS-R）评分。其中，针刺在中国应用最为广泛，但其发挥作用的皮层机制尚未被充分阐明，这限制了方案的优化与更广泛的临床推广。
醒脑开窍（XNKQ）针刺法是石学敏院士创立的半标准化手法针刺技术，主要用于卒中及神经系统疾病。核心处方包括人中（DU26）、双侧内关（PC6）和双侧三阴交（SP6），临床常规操作中加用极泉（HT1）、尺泽（LU5）和委中（BL40）。该方案可提供来自面部及上下肢多位点的躯体感觉输入。既往神经影像和近红外光谱研究已报道PC6、DU26和SP6等穴位可引发脑活动或脑氧合的改变，但这些观察仅支持多部位躯体感觉参与，并未确立单一穴位的独特传入通路或穴位特异性机制。既往在pDOC患者中开展的床旁fNIRS针刺研究存在三方面不足：其一，缺乏健康对照队列；其二，多聚焦于激活或两两连接而非网络层面拓扑特征；其三，未考察基线网络状态与针刺期间变化的关系。
本研究将35通道fNIRS与假对照设计相结合，纳入124名健康志愿者和45例pDOC患者，旨在：确定真实XNKQ针刺是否比浅刺非经穴假针产生更大的急性前额叶HbO反应；检验该对比的幅度在健康与pDOC队列间是否存在差异；描述探索性的连接衍生网络、时间动态及基线关联发现。
**二、主要关键技术方法**
本研究为前瞻性、随机、假对照设计，于2024年10月至2025年6月在滨州医学院附属医院康复医学科开展。患者针刺方案注册于中国临床试验注册中心（ChiCTR2400090915）。共纳入45例pDOC患者（25例MCS、20例UWS，依据CRS-R标准诊断）和127名健康志愿者（排除3例数据不完整者后124例纳入完整病例分析），分为Healthy–Real（n=60）、Healthy–Sham（n=64）、Patient–Real（n=22）和Patient–Sham（n=23）四组。采用35通道连续波fNIRS系统（NirSmart Nirscan 3000）在11 Hz下记录730/850 nm双波长光学信号；依据Brodmann分区将通道归入四个感兴趣区（ROI）：额下区（IFA）、感觉运动皮质（SMC）、额极区（PFA）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）。实验包含三个连续阶段：针刺前8分钟静息记录（Before）、约20分钟针刺过程中的稳态留针窗口（During，取第11–18分钟）及拔针后8分钟记录（After）。真实针刺采用0.30×40 mm无菌不锈钢针，按XNKQ方案在PC6、DU26、SP6行补泻手法并在HT1、LU5、BL40行泻法至肢体抽动；假针刺将同型号针浅刺（2–3 mm，不超皮下组织）于各真实穴位外侧2.5 cm的非经穴处，不施行任何手法。数据处理经运动伪迹校正、头皮耦合指数（SCI）通道筛选（SCI<0.75予以剔除）、修正Beer–Lambert定律转换及0.01–0.15 Hz带通滤波后，计算各ROI及全局HbO均值。统计上以Welch独立样本t检验、Cohen's d及bootstrap 95%置信区间评估组间差异，以Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）进行多重比较校正；另以协方差分析（ANCOVA）和队列×处理交互模型作为稳健性分析；功能连接网络指标、Granger因果、转移熵、时间动态特征及机器学习分析均列为探索性分析。
**三、研究结果**
**3.1 基线特征与信号质量**：患者CRS-R总分为8.27±2.60（MCS 10.16±1.11；UWS 5.90±1.86，p<0.001）。病因构成为卒中28例（62.2%）、缺氧缺血性脑病9例（20.0%）、创伤性脑损伤8例（17.8%），伤后至入组时间52.93±14.12周；两队列内真实与假针亚组基线特征均无差异（所有p>0.05）。507个阶段特异性记录的平均SCI为0.640，54.2%的通道达到SCI≥0.75标准（约每记录保留19个通道），健康者与患者的信号质量描述性相近。
**3.2 真实针刺产生更大的急性前额叶HbO反应**：在健康志愿者中，真实针刺在全部四个ROI及全局前额叶平均值上的During期HbO均显著高于假针（IFA d=0.62、SMC d=1.12、PFA d=1.07、DLPFC d=1.14、全局d=1.20；所有q≤0.0011）。在pDOC患者中，反应较小且呈区域限制性：DLPFC（d=0.80，q=0.0397）和全局HbO（d=0.98，q=0.0191）经FDR校正后仍显著，PFA处于临界水平（d=0.67，未校正p=0.033，q=0.0576），SMC和IFA不显著（p=0.19–0.20）。基线校正ANCOVA在健康者中确认了全部五个效应，在患者中确认了PFA、DLPFC和全局效应；队列×处理交互作用在SMC、PFA、DLPFC及全局HbO上经FDR校正后显著，支持pDOC队列的治疗对比幅度较小。
**3.3 探索性功能连接衍生网络指标**：在健康志愿者中，多种整合样网络指标在Before至During期间于真实和假刺激下均出现方向一致的变化，但真实与假针的对比较小且未通过FDR校正，不能归因于真实XNKQ方案。在pDOC患者中，多个网络指标在真实刺激下呈相反的描述性变化方向（平均功能连接、平均度、聚类系数和全局效率低于假针），但六个预设的FC/网络对比在任一队列中均未通过FDR校正，其方向与生物学意义尚不确定，仅作为产生假说的描述性结果。
**3.4 基线值与针刺期间网络变化的探索性配对分析**：利用169名受试者的配对Before和During记录，基线-变化相关性呈负值（平均功能连接ρ=-0.50、全局效率ρ=-0.67、聚类系数ρ=-0.62、平均度ρ=-0.63、局部效率ρ=-0.67；所有p<0.001），但这些系数因基线项包含于变化评分（Δ=During?Before）中而固有地偏向负值。无偏的基线-During相关性仅呈弱正相关（ρ=0.15–0.22；p=0.005–0.045），提示有限的重复测量稳定性而非强代偿机制。
**3.5 时间动态与机器学习敏感性分析**：时间分析显示，健康者接受真实针刺时血流动力学峰出现更早（平均峰时间为窗口的40.1%–46.5%，假针为51.8%–59.8%），平台期更持续（恢复比0.49–0.54 vs 0.63–0.77）；患者呈中间型时间特征。按受试者分组的内部交叉验证在健康者中真实与假针判别优于随机水平，但在pDOC队列中接近随机（最佳准确率53.3%，AUC 0.556），仅作探索性敏感性分析。
**3.6 探索性定向连接指标**：组水平平均Granger因果和转移熵值仅作描述性报告，未预设成对推断族，不用于支持定向网络机制。
**四、讨论与结论**
本研究最核心的发现是真实XNKQ针刺与浅刺非经穴假针之间的急性HbO对比：该效应在健康受试者中覆盖所评估的全部前额叶区域，而在pDOC患者中更为局限，DLPFC和全局HbO是经FDR校正后最一致的效应。这证明了一种急性血流动力学反应，但不能解读为临床获益、意识保留或恢复潜力的证据。区域HbO模式与既往针刺神经影像学文献一致，多部位XNKQ方案提供的面部和肢体躯体感觉输入可能调动了广泛的皮层和皮层下系统；然而，fNIRS仅提供皮层血流动力学读数，不能确立特定传入通路，前额叶血流动力学反应绝不能等同于意识、意识加工或治疗参与。患者组反应的区域限制可能反映严重获得性脑损伤对丘脑-皮层和长程皮层回路的破坏、神经血管耦合的异常以及较低的信噪比，但不能据此判断意识深度。
在临床意义方面，本研究显示床旁、兼容针具的光学测量能够在无法报告感觉的患者中记录针刺的急性皮层反应，且该反应在真实方案下大于浅刺非经穴假针，这为未来试验中标准化刺激和监测皮层参与提供了潜在手段，但单次疗程的前额叶HbO变化不能说明重复治疗能否改善CRS-R评分或长期恢复。本研究存在样本量有限、无短分离通道（无法完全排除颅外和系统贡献）、HbR未呈典型下降（提示以血容量变化为主且可能混有颅外成分）、单次疗程设计、去qi感觉未量化、单名评定者实施CRS-R等局限性，网络和基线关联结果均属探索性。
结论：真实XNKQ针刺比浅刺非经穴假针产生更大的急性前额叶HbO反应。该反应在健康受试者中广泛存在，在pDOC患者中更为局限，其中DLPFC和全局HbO是最一致的效应。本数据不能证明临床获益、意识恢复、意识保留或严格的穴位特异性。功能连接衍生的网络和基线关联结果仍属探索性发现，需要独立验证。
