LEMS中症状性治疗药物与免疫抑制药物的纵向概述

《Journal of Neuromuscular Diseases》：Longitudinal overview of symptomatic and immunosuppressive drugs in LEMS

　　

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的自身免疫性神经肌肉接头疾病，其特征为肌肉无力和自主神经功能障碍。虽然阿米吡啶（amifampridine）是已确立的一线症状性治疗药物，但关于治疗方案随时间演变以及免疫抑制治疗使用的纵向数据仍然有限。这项回顾性研究分析了1992年至2023年间在莱顿大学医学中心（LUMC）接受治疗的70例LEMS患者。研究人员对治疗进行了评估，并开发了一个四分制的“腿部评分”（leg score），用于回顾性地量化功能损害和对阿米吡啶的反应。该队列中66%为女性，诊断时中位年龄为54岁，非肿瘤性LEMS更为常见（77%）。所有患者均曾使用过阿米吡啶，其中91%在诊断后六个月内开始使用。阿米吡啶改善了57%患者的腿部评分。尽管58%的患者报告了副作用（主要是感觉异常），但停药率很低（7%）。81%的患者使用了吡啶斯的明（pyridostigmine）。免疫抑制药物的使用——主要是泼尼松龙（prednisolone）和硫唑嘌呤（azathioprine）——随时间推移而增加，五年后达到44%。相反，硫唑嘌呤、泼尼松龙和吡啶斯的明分别有50%、38%和32%的患者停药，通常是由于不良反应。总之，阿米吡啶具有显著的临床获益，并且仍然是LEMS治疗的基石。免疫调节治疗是逐步引入的，其使用随时间推移而增加。与自身免疫性重症肌无力相比，LEMS病程早期免疫调节治疗的使用频率较低。

本论文发表于《Journal of Neuromuscular Diseases》，对Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）的药物治疗进行了全面的纵向概述。LEMS是一种罕见的自身免疫性神经肌肉接头疾病，以近端肌无力和自主神经功能障碍为特征，约60%患者伴发恶性肿瘤，最常见为小细胞肺癌（SCLC）。目前阿米吡啶（amifampridine）是确立的一线症状性治疗药物，但关于治疗方案的长期演变以及免疫抑制治疗使用的纵向数据仍然有限，且现有免疫抑制治疗的知识大多来自重症肌无力（MG）研究，缺乏LEMS特异性证据。为填补这一空白，研究人员利用莱顿大学医学中心（LUMC）作为荷兰全国LEMS转诊中心的优势，开展了一项回顾性队列研究，旨在描述LEMS药物治疗的纵向模式并定量评估阿米吡啶的疗效。

该研究纳入1992年至2023年间在LUMC就诊的70例LEMS患者，中位随访58个月。诊断依据典型临床特征以及VGCC抗体阳性或重复神经刺激异常。数据从电子病历中回顾性提取，包括治疗药物的起始与停用日期、停药原因、副作用等。由于缺乏标准化定量结局指标，研究人员开发了一项四分制“腿部评分”（leg score），用于将病历中叙述性的近端肌无力信息转化为分级功能评分，以量化功能损害及治疗反应。该评分由主要研究者评估全数据集，另一名独立研究者交叉审核15%的数据，一致性达90%。

研究结果显示，患者特征方面，队列中非肿瘤性LEMS占77%，伴SCLC者占23%；诊断时中位年龄为54岁，女性占66%；VGCC抗体阳性率90%。HLA B8+DR3+在非肿瘤组中更常见（38% vs 17%），DELTA-P≥4在SCLC组中更常见（38% vs 9%）。在治疗起始与停药方面，所有患者（100%）均曾使用阿米吡啶，81%使用吡啶斯的明。阿米吡啶仅7%停药，停药原因主要为缓解（80%）；吡啶斯的明停药率32%，主要因副作用（50%）或无获益（39%）；泼尼松龙停药率38%，主要因缓解或副作用（各39%）；硫唑嘌呤停药率50%，80%因副作用。症状性治疗模式方面，诊断后1个月即有94%患者接受至少一种治疗，6个月内91%使用阿米吡啶，其中59%联合吡啶斯的明。多数患者（93%）最终使用缓释（MR）剂型，部分联合速释（IR）剂型以快速起效。免疫抑制治疗模式方面，使用随时间逐渐增加，6个月时23%起始，5年时44%接受治疗。6个月时11%仅用泼尼松龙，6%泼尼松龙联合类固醇节约剂；至5年时分别为12%和9%。仅用类固醇节约剂的比例从5%升至15%。静脉免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换（PX）的慢性使用率从6个月时的2%升至随访结束时的18%。阿米吡啶疗效方面，在62例有完整腿部评分数据的患者中，57%在阿米吡啶开始后评分改善，多为改善1分（48%），改善2分和3分者分别占7%和2%。评分改善具有统计学意义（Wilcoxon符号秩检验，p<0.001），且与是否联用吡啶斯的明或免疫抑制治疗无关（Kruskal-Wallis检验，p=0.75）。阿米吡啶安全性方面，58%报告副作用，最常见为感觉异常（41%），其次为肢端发冷或变色（9%）。1例患者每日使用120mg时出现癫痫发作，减量至90mg后未再发；1例出现严重多汗，接受局部肉毒毒素治疗。

讨论部分指出，本队列中肿瘤相关LEMS比例低于既往报道，可能反映转诊偏倚，因为SCLC患者肿瘤治疗主导且生存期较短。HLA和DELTA-P分布与已知免疫病理差异一致。免疫抑制治疗在LEMS中的使用频率明显低于自身免疫性MG，尤其在病程早期，可能原因包括LEMS病程更稳定或症状以下肢为主，功能损害相对轻，以及对潜在恶性肿瘤的担忧。腿部评分虽未经验证，但一致性高，能有效反映早期治疗反应。患者报告显示阿米吡啶带来显著日常功能改善。缓释剂型副作用更少且症状控制更平稳，部分患者联合速释剂型以获得快速起效。妊娠期使用阿米吡啶的一例患者，在联合吡啶斯的明和硫唑嘌呤的情况下，三胎中两胎健康，一例早期流产，但药品特性概要（SMPC）仍建议妊娠期禁用。该研究局限性包括回顾性设计和非验证性结局指标。

结论部分可翻译为：总之，这项回顾性研究提供了LEMS药物治疗模式的全面纵向概述。阿米吡啶（主要采用缓释剂型）显示出明确的临床获益，但残留功能损害仍属常见。免疫抑制和免疫调节治疗是逐步引入的，其使用随时间推移而增加。与自身免疫性重症肌无力相比，LEMS病程早期免疫抑制治疗的使用频率较低。