综述：A型肉毒毒素治疗上肢特发性震颤的疗效与安全性：随机安慰剂对照试验的系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Neurology》：Efficacy and safety of botulinum toxin type a for upper-limb essential tremor: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials

　　

A型肉毒毒素被用作上肢特发性震颤的靶向治疗，但其获益与危害的幅度和确定性仍存疑。研究人员评估了成人上肢特发性震颤患者中BoNT-A与安慰剂相比的疗效和安全性。研究人员系统检索了从建库至2026年7月20日的书目数据库、试验注册库和符合条件的灰色文献资源。研究人员纳入了BoNT-A治疗成人上肢特发性震颤的随机安慰剂对照试验。主要结局为24周内短期临床医生评定的上肢震颤严重程度和肌肉无力。连续型结局使用均数差或Hedges’ g进行汇总，二分类安全性结局使用风险差进行汇总。进行了随机效应荟萃分析。使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具在结果层面评估偏倚风险，并使用GRADE评估证据确定性。三项试验（231名参与者的结局数据）纳入了主要疗效分析。与安慰剂相比，BoNT-A降低了短期临床医生评定的上肢震颤严重程度（Hedges’ g，?0.66；95% CI，?0.94至?0.38；I² = 0%；中等确定性证据）。BoNT-A组肌肉无力更常见（2项试验；107名参与者；风险差，0.19；95% CI，0.06至0.32；I² = 29%；低确定性证据），即每治疗1,000名参与者约增加190名无力者。BoNT-A可能改善研究者评定的总体治疗反应（Hedges’ g，0.70；95% CI，0.06至1.34）和患者评定的总体治疗反应（Hedges’ g，0.40；95% CI，0.14至0.67），尽管确定性较低。最大握力降低（均数差，?7.13 kg；95% CI，?11.42至?2.85；低确定性证据）。关于治疗相关不良事件的证据非常不确定，而严重不良事件和因不良事件停药的估计值过于不精确，无法排除具有临床重要性的获益或危害。BoNT-A可能会降低短期临床医生评定的上肢震颤严重程度，但可能增加肌肉无力并降低握力。关于总体治疗反应和较少见不良结局的证据仍然有限或非常不确定。治疗决策应权衡预期的震颤减轻与个体的无力及功能障碍风险。

1 Introduction
特发性震颤（ET）目前被分类为一种孤立的震颤综合征，主要特征为持续至少3年的双侧上肢动作性震颤，可能伴有其他解剖部位的震颤，但无肌张力障碍、共济失调或帕金森综合征等其他神经系统体征。该定义将ET与其他震颤综合征区分开来，包括肌张力障碍性震颤、功能性震颤、直立性震颤、帕金森病静息性震颤和局灶性孤立震颤。这种区分具有重要的临床意义，因为这些综合征在病理生理机制、治疗反应和预后方面各不相同。ET可逐渐干扰书写、饮水、进食、穿衣等需要精细运动控制的活动。普萘洛尔和扑米酮是ET常用的口服治疗药物，但其疗效和耐受性因患者而异。A型肉毒毒素（BoNT-A）通过减弱参与震颤产生的特定肌肉提供外周靶向治疗，但相同机制也可能导致局部无力和功能障碍。本系统评价和荟萃分析旨在评估与安慰剂相比，BoNT-A在成人上肢特发性震颤患者中的疗效和安全性。

2 Methods
2.1 Protocol and reporting
本系统评价和荟萃分析按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020声明进行报告。该评价未进行前瞻性注册。在同行评审过程中，研究人员修改了资格标准、结局层级、分析方法、敏感性分析、偏倚风险（RoB 2）程序和GRADE阈值。修订期间引入的分析被标记为修订或探索性。

2.2 Eligibility criteria
资格标准根据参与者、干预措施、对照、结局和研究设计（PICOS）框架构建。参与者为年龄18岁及以上且诊断为ET的成人，其上肢动作性震颤必须是治疗的解剖目标。干预措施为任何剂型的BoNT-A肌肉注射，无论总剂量、肌肉选择策略、注射引导技术、注射肌肉数量或治疗周期如何。对照为在其他可比试验条件下的安慰剂或生理盐水注射。结局要求至少报告一项符合条件的疗效、功能或安全性结局。主要疗效结局为短期临床医生评定的上肢震颤严重程度，主要安全性结局为随访至第24周的肌肉无力。研究设计包括平行组或交叉设计的随机安慰剂对照试验。交叉试验仅在具有包含充分方差信息的配对治疗效应、充分的受试者内数据或可分离的第一阶段数据时才符合定量合成的条件。排除了非随机研究、观察性研究等。当多个报告描述同一试验时，将它们链接并作为单一研究处理。

2.3 Search methods
研究人员检索了MEDLINE、Embase、Cochrane对照试验中央注册库、Web of Science核心合集、ProQuest学位论文全文库、CNKI、WanFang Data和SinoMed，时间从建库至2026年7月20日。检索了ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台。未应用语言限制。对纳入研究和相关综述进行了参考文献核对。检索结合了主题词和自由文本词，涉及ET、上肢或手部震颤、BoNT-A、随机化和安慰剂。

2.4 Study selection
两名评审员独立筛选了标题和摘要，随后评估了符合条件全文报告。每条记录被分类为纳入、排除、等待澄清或链接到同一研究的另一报告。分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。

2.5 Data extraction and verification
两名评审员独立提取并验证研究层面和结果层面的数据。研究特征包括出版年份、国家、诊断标准、研究设计等。对于每个定量结果，提取了结局定义、评估者、解剖部位、评估时间等。通过与期刊文章、试验注册库记录、方案等核对数据。通过返回原始来源而非依赖以往综述中的报告值来解决差异。

2.6 Outcome definitions and data-selection hierarchy
主要疗效结局是在首次随机注射后最接近4-6周的合格评估点上，治疗上肢的临床医生评定震颤严重程度。量表方向被统一，因此负的标准化效应表示BoNT-A有益。研究者评定和患者评定的总体治疗反应被分开分析，因为它们代表不同的评估者。最大握力以千克为单位分析。二分类安全性结局定义为在合格随访期间至少经历一次事件的参与者数量。当同一结局有多个符合条件指标时，选择遵循修订后的结局层级而非统计显著性。

2.7 Handling of multiple reports, multiple treatment arms, and crossover trials
链接来自同一试验的多篇报告以防止重复计数。当平行组试验包含多个共享安慰剂组的BoNT-A组时，将积极治疗组组合为一个比较。使用样本量加权合并均数，并使用标准公式合并标准差。交叉试验未被视为独立观察。使用了配对估计或考虑受试者内相关性的方法。

2.8 Risk-of-bias assessment
两名评审员使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具独立评估每个符合条件结果的偏倚风险。平行组结果针对随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预、缺失结局数据等进行评估。交叉试验结果使用RoB 2交叉变体进行评估。特别注意由可识别的治疗相关无力引起的潜在功能性非盲。

2.9 Data synthesis and statistical analysis
在相同量表上报告的连续型结局使用均数差（MD）进行汇总。当研究使用不同工具评估时，效应表示为标准化均数差（SMD）。使用Hedges’ g是因为它对小样本量进行校正。二分类安全性结局使用风险差（RD）进行汇总。使用随机效应模型。当至少有3项研究时，使用限制最大似然法估计研究间方差。统计异质性使用τ²、Cochran’s Q和I²进行描述。

2.10 Sensitivity analyses
对于震颤严重程度，敏感性分析替换了替代指标、排除了特定研究并添加了转换后的反应者结果。对于最大握力，替换了替代测量指标。对于探索性分析，将衍生自二分类反应者数据的比值比（OR）转换为近似的SMD。

2.11 Certainty of evidence
两名评审员使用GRADE独立评估每个主要结局的证据确定性。随机证据从高确定性开始，并因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性或发表偏倚而降级。不精确性使用特定决策阈值进行评估。

3 Results
3.1 Study selection
检索共识别出1,788条记录。去重后，筛选了887条唯一记录，并在标题和摘要筛选中排除了875条。获取了12份主要报告并评估资格。经过详细评估，排除了5份报告，一份摘要等待分类。纳入了六份主要报告，每份对应一项随机安慰剂对照研究；四项研究至少贡献了一项定量合成，两项进行了叙述性总结。

3.2 Study characteristics
六项研究包括五项平行组试验和一项交叉试验。它们评估了onabotulinumtoxinA或incobotulinumtoxinA在成人上肢ET中的应用，但在剂量、肌肉选择、注射引导、治疗方案、结局工具和随访持续时间方面存在差异。Brin和Jankovic对腕屈肌和伸肌使用了相对固定的注射。Mittal使用了个体化临床和肌电图（EMG）肌肉选择，Jog使用了运动学引导的个体化注射计划，而NCT04766723使用了半灵活方法。

3.3 Risk of bias
在26项平行组结果层面评估中，2项被判定为低偏倚风险，19项存在一些担忧，5项被判定为高总体风险。由于可识别的无力可能揭示治疗分配，旧试验的主观结局容易受到功能性非盲的影响。评估的Mittal结局因缺失结局数据和选择性报告等被判定为高总体偏倚风险。

3.4 Primary efficacy outcome: short-term clinician-rated upper-limb tremor severity
三项涉及231名参与者的平行组试验贡献了主要疗效分析。在4-6周时，与安慰剂相比，BoNT-A降低了临床医生评定的上肢震颤严重程度（Hedges’ g，?0.66；95% CI，?0.94至?0.38；I² = 0%）。证据确定性为中等。敏感性分析产生了相似的估计值。

3.5 Short-term global treatment response
3.5.1 Investigator-rated global treatment response
四项试验的254名参与者贡献了此分析。汇总效应有利于BoNT-A（Hedges’ g，0.70；95% CI，0.06至1.34；I² = 40.8%；低确定性证据）。排除特定研究后，点估计值仍然有利，但置信区间跨越了零值。

3.5.2 Patient-rated global treatment response
四项试验的254名参与者贡献了此分析。汇总估计值有利于BoNT-A（Hedges’ g，0.40；95% CI，0.14至0.67；I² = 1%）。确定性为低。排除特定研究后，点估计值保持为正，但置信区间跨越了零值。研究者评定和患者评定结局分开分析，因为它们来自重叠的参与者。

3.6 Grip strength, function, activities of daily living, and tremor-related disability
两项涉及156名参与者的试验报告了4-6周的最大握力。BoNT-A与低于安慰剂的握力相关（均数差，?7.13 kg；95% CI，?11.42至?2.85；I² = 0%；低确定性证据）。功能性和日常生活活动（ADL）结局未进行汇总，因为工具和估计目标不同。

3.7 Safety outcomes
3.7.1 Primary safety outcome: muscular weakness
两项涉及107名参与者的试验贡献了随访至第24周的主要肌肉无力分析。无力发生在69名BoNT-A参与者中的14名和38名安慰剂参与者中的0名。汇总风险差为0.19（95% CI，0.06至0.32；I² = 29%），相当于每治疗1,000人约多190名参与者出现肌肉无力。确定性为低。

3.7.2 Treatment-related adverse events
两项涉及107名参与者的试验报告了至少经历一次治疗相关治疗突发不良事件（TEAE）的参与者。汇总风险差为0.19（95% CI，0.00至0.37；I² = 48%）。确定性极低。

3.7.3 Serious adverse events
严重不良事件发生在69名BoNT-A参与者中的3名和38名安慰剂参与者中的4名。汇总风险差为?0.07（95% CI，?0.22至0.09；I² = 37%；低确定性证据）。

3.7.4 Discontinuation due to adverse events
两项试验中1名BoNT-A参与者和1名安慰剂参与者因不良事件停药。汇总风险差为?0.01（95% CI，?0.11至0.10；I² = 31%；低确定性证据）。

3.8 Eligible studies not included in the meta-analyses
Mittal是一项交叉试验，因其第4周的配对比较缺乏方差信息而未纳入定量合成。ELATE评估了两个治疗周期，但由于缺乏完整的同行评审报告和可追踪的数据而进行了叙述性总结。

3.9 Certainty of evidence
短期临床医生评定的震颤严重程度证据确定性为中等。肌肉无力、总体反应等确定性为低。治疗相关不良事件确定性极低。没有结局得到高确定性证据的支持。

4 Discussion
本综述发现中等确定性证据表明，BoNT-A可能会降低短期临床医生评定的上肢震颤严重程度。总体治疗反应的证据确定性较低。BoNT-A也与握力下降和肌肉无力增加相关。关于较少见不良事件的证据仍然有限或非常不确定。总体而言，研究结果表明，短期震颤减轻与治疗相关无力之间存在权衡，而非普遍有利的获益-危害特征。虽然主要疗效估计在方向上保持一致，但由于合并了不同的临床医生评定量表且缺乏跨量表最小重要差异，其临床重要性仍不确定。肌肉无力是最一致的治疗相关危害。注射策略从固定模式到个体化引导模式各不相同，但当前随机证据未证实定制或设备引导注射优于固定注射。

5 Conclusion
在成人上肢特发性震颤患者中，BoNT-A可能会降低短期临床医生评定的震颤严重程度，尽管标准化效应的临床重要性仍不确定。治疗还与握力下降和肌肉无力增加相关。当预期的震颤减轻超过无力和功能障碍风险时，BoNT-A可被视为一种个体化、靶向的选择。最佳剂量、肌肉选择策略、注射引导方法、治疗顺序、获益持久性及长期获益-危害平衡仍不确定。需要更大规模的前瞻性注册试验。