利用TCR β链定向选择性双T细胞激活剂克服免疫检查点抑制剂引起的T细胞耗竭

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Overcoming immune checkpoint inhibitor-mediated T-cell exhaustion with a TCR β chain-directed selective dual T-cell activator

　　

摘要

背景

使用针对PD-1/PD-L1轴的抗体来抵抗免疫检查点抑制（ICI）仍然是一个显著的临床挑战。在这里，我们报告了将抗PD-1与一种双功能融合分子——抗TCRβ-IL-2结合使用，其中单价Fab通过独特的可变β（Vβ）链残基与T细胞受体（TCR）结合并激活它，而IL-2分子则在这种抵抗ICI的情况下发挥了强大的抗肿瘤作用。

方法

使用具有不同ICI抵抗水平的同源小鼠模型来评估抗TCRβ-IL-2联合治疗对ICI的敏感性。通过流式细胞术、单细胞转录组学和组织学分析来研究联合治疗的机制。通过治疗后的多功能、肿瘤相关抗原特异性和新生抗原特异性T细胞反应来识别免疫反应的有效性和多样性。

结果

与单独使用抗PD-1治疗导致终末耗竭的CD8⁺T细胞扩增且缺乏抗肿瘤效果不同，先给予抗TCRβ-IL-2再给予抗PD-1显著增强了抗肿瘤效果，在几种对ICI有抵抗性的小鼠模型中实现了肿瘤治愈和长期保护。对肿瘤浸润淋巴细胞的分析显示，在接受TCRβ-IL-2后再给予抗PD-1的小鼠中，CD8⁺和CD4⁺ T细胞的增殖和细胞毒性标志物增加，CD8⁺ T细胞的耗竭减少，调节性CD4⁺ T细胞的比例降低。与单独使用任一疗法相比，接受抗TCRβ-IL-2后再给予抗PD-1的小鼠中观察到免疫反应的多样性和多功能、新生抗原特异性T细胞数量的增加。

结论

一种新的T细胞激活机制通过恢复T细胞功能和表位扩散使难治性肿瘤对ICI敏感。基于这些结果，计划开展一项临床试验，评估抗TCRβ-IL-2药物（invikafusp alfa）与抗PD-1联合治疗在ICI难治的非小细胞肺癌和去势抵抗性转移性前列腺癌中的疗效。