在小型细胞肺癌中，细胞稳态和免疫控制依赖于一种可通过无意义序列介导的衰变过程来实现的目标性调控机制

《Molecular Cancer》：A targetable dependency on nonsense-mediated decay for cellular homeostasis and immune control in small cell lung cancer

　　

摘要

小细胞肺癌（SCLC）是一种最具侵袭性的恶性肿瘤，其特征是转移迅速和总体生存率低。尽管SCLC携带大量基因突变，从而产生具有免疫原性的新抗原，但患者对免疫疗法仍大多具有抗性。我们发现SCLC中存在大量移码突变，这些突变被认为具有高度免疫原性，然而它们被一种过度活跃的无义介导的衰变（NMD）途径所抵消，该途径负责移码RNA的降解。NMD的活性与多种癌症的肿瘤突变负担（TMB）相关，这表明SCLC和其他高TMB癌症可能依赖于NMD来限制突变产物的积累，以维持细胞稳态并逃避免疫系统的识别。在高TMB的SCLC模型中，抑制NMD会干扰细胞增殖，并由于错误折叠蛋白质的积累而引发依赖内质网应激的细胞凋亡。通过将基因组与转录组测序结合MHC-I免疫肽组学以及功能性的体外和体内实验，我们发现NMD抑制能够增强肿瘤细胞的新抗原表达和呈递，提高T细胞的识别能力，从而提升肿瘤的免疫原性，并进一步改善体内免疫疗法的效果。我们的研究表明，作为一种高TMB癌症，SCLC依赖NMD来维持生存和逃避免疫系统，这一发现揭示了这种致命疾病的一种新的、可克服的脆弱性。