从当归根（Atractylodis Rhizoma）中提取的纳米囊泡在肥胖相关多囊卵巢综合征（PCOS）的小鼠模型中抑制了脂肪细胞的IDO1/犬尿喹啉-AhR（雄激素受体）信号通路

《Journal of Nanobiotechnology》：Atractylodis Rhizoma-derived nanovesicles suppress adipocyte IDO1/kynurenine-AhR-androgen receptor signaling in a mouse model of obesity-associated PCOS

　　

摘要

背景

肥胖相关性多囊卵巢综合征（PCOS）的特点是代谢功能障碍、脂肪组织炎症和雄激素过多，但将代谢应激与雄激素相关病理联系起来的脂肪组织机制尚不清楚。本研究旨在确定白术根茎提取的类外泌体纳米囊泡（AR-ELNs）是否通过调节脂肪细胞来源的犬尿氨酸途径（KP）-芳烃受体（AhR）/雄激素受体（AR）信号通路来改善肥胖相关的PCOS。

方法

研究使用了高脂饮食加来曲唑诱导的小鼠模型、AR-ELN的生物分布和安全性分析、整合转录组学和蛋白质组学分析、基于脂肪细胞的机制检测、报告基因检测、共免疫沉淀实验、邻近连接实验以及脂肪细胞特异性Ido1敲除小鼠。

结果

AR-ELNs在多个器官中分布，并在脂肪组织中相对持久地滞留，可被培养的脂肪细胞内化，改善了发情周期、生殖激素失衡、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗和脂肪组织炎症重塑。多组学分析发现腹股沟白色脂肪组织中存在与KP-AhR/AR相关的代谢-内分泌通路，该通路部分被AR-ELNs所逆转。PCOS脂肪组织中吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）、犬尿氨酸酶（KYNU）、犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）、犬尿氨酸（Kyn）/色氨酸（Trp）比值、芳烃受体（AHR）和雄激素受体（AR）以及羟类固醇17β-脱氢酶12（HSD17B12）的表达增加，而细胞色素P450家族19亚家族A成员1（CYP19A1）的表达减少。犬尿氨酸促进了AhR依赖的AR核聚集、雄激素响应的转录和AHR/AR相互作用。脂肪细胞特异性Ido1的缺失抑制了KP的激活，改善了生殖、代谢和炎症表型。

结论

AR-ELNs通过抑制以脂肪细胞为中心的IDO1/Kyn-AhR/AR信号通路来改善肥胖相关的PCOS，这表明脂肪组织中的KP激活可能是肥胖与PCOS中雄激素相关病理之间的潜在机制联系。