cGAS缺失改变小胶质细胞稳态，促进进行性神经退行性变，并损害神经免疫协调

《Biological Research》：Loss of cGAS alters microglial homeostasis, promotes progressive neurodegeneration, and impairs neuroimmune coordination

　　

摘要

背景

cGAS-STING通路作为脑衰老和神经退行性疾病背景下神经炎症驱动因素的广泛研究已开展。然而，cGAS在生理条件下是否在小胶质细胞功能中发挥稳态作用——以及其在不同脑免疫细胞群体中随年龄增长的表达水平如何演变——仍知之甚少。鉴于小胶质细胞是中枢神经系统中主要的cGAS表达细胞类型，我们假设其组成性缺失可能会在不同年龄段损害小胶质细胞功能和神经-免疫完整性，且与显性病理无关。

结果

对野生型小鼠大脑的流式细胞术分析显示，CD45^低/CD11b^高小胶质细胞、CD45^高/CD11b^高（巨噬细胞）和CD45^高/CD11b^?（淋巴细胞）中的cGAS表达水平在3至6个月期间发生了最显著的转变，表明高cGAS可用性可能仅限于早期成年期的一个特定时间窗口。Western blot和免疫荧光分析证实，老年野生型大脑中cGAS和STING蛋白总水平显著降低。与此同时，cGASKO小鼠在所有检测年龄段均表现出持续的探索行为改变，并从成年期开始出现进行性的识别和空间记忆缺陷。这些行为改变伴随着从3个月龄开始体感皮层和海马神经退行性区域面积的增加。小胶质细胞分析显示，两个脑区的细胞密度、形态学特征和Iba1信号均持续降低。流式细胞术分析表明，cGASKO小胶质细胞中MHCII、CD86和CD206持续下调，提示功能反应性降低。最后，虽然皮层中巨噬细胞浸润未受影响，但海马中有所减少，且尽管cGASKO小鼠在幼年时期淋巴水平升高，但其未能维持野生型动物中与年龄相关的淋巴细胞群体募集增加。

结论

这些发现表明，cGAS可能在维持小胶质细胞功能能力和神经-免疫协调方面在整个生命周期中发挥重要的稳态作用。cGAS在脑免疫细胞群体中的早期生理性下降，结合cGASKO小鼠中观察到的广泛神经免疫功能障碍，提示这一早期cGAS表达窗口可能有助于大脑维持免疫监视能力和抵抗与年龄相关的神经退行性病变。综合而言，这些数据将cGAS缺失定位为加速小胶质细胞衰老的潜在模型，对理解生理衰老过程中大脑脆弱性的细胞机制具有重要意义。