MLH1 甲基化状态与 MMRd 型子宫内膜癌的肿瘤免疫微环境和预后相关

《BMC Women's Health》：MLH1 methylation status is associated with tumor immune microenvironment and prognosis in MMRd-type endometrial cancer

　　

摘要

目的

探究错配修复缺陷（MMRd）子宫内膜癌中MLH1启动子甲基化与肿瘤免疫微环境（TIME）特征及预后之间的关联。

方法

采用靶向八个CpG二核苷酸的多重荧光PCR方法，评估北京大学人民医院（PKUPH）152例MMRd子宫内膜癌回顾性队列中MLH1启动子甲基化水平。在TCGA-UCEC队列中通过生物信息学方法（TIMER、CIBERSORT、TIDE、基于ssGSEA的TME亚型分类及T细胞炎性GEP评分）评估免疫微环境，在PKUPH队列中通过免疫组化进行评估。生存分析采用Kaplan–Meier法和Cox回归法。

结果

MLH1甲基化与MLH1表达在所有30个启动子CpG位点均呈强负相关（所有P?<?0.05）。较高甲基化水平与抗肿瘤免疫浸润减少（CD8? T细胞、M1型巨噬细胞、NK细胞）、T细胞排斥评分升高、T细胞炎性GEP评分降低（Spearman ρ?= ??0.442，P?<?0.001）以及纤维化和免疫沙漠型TME亚型富集相关（Kruskal–Wallis P?<?0.0001），整体提示免疫"冷"表型。PKUPH队列的免疫组化结果证实，甲基化肿瘤中CD3?、CD4?和CD8? T细胞浸润显著降低。MLH1甲基化与年龄较大、ER表达较低及MELF模式减少相关，且提示无病生存期更差（HR 3.766，95%CI 1.092–12.990）；该关联在惩罚似然模型中校正FIGO分期后仍具有统计学意义，对校正各项已确立的预后因素也具有稳健性。

结论

MLH1启动子甲基化在MMRd子宫内膜癌中定义了一个免疫抑制、免疫排斥亚型，其预后较差，有望作为免疫治疗分层的临床可用生物标志物。