伊科曲金单抗（Icotrokinra）治疗中重度斑块状银屑病及高影响部位银屑病长达一年的安全性：ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL及ICONIC-ADVANCE 1和2四项III期试验的汇总结果

《Dermatology and Therapy》：Safety of Icotrokinra Through 1 Year for the Treatment of Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis and Psoriasis Affecting High-Impact Sites: Pooled Results Across the ICONIC-LEAD, ICONIC-TOTAL, and ICONIC-ADVANCE 1 and 2 Phase 3 Trials

　　

**摘要**
**引言**
伊科曲金单抗（Icotrokinra）是一种首创的靶向口服肽，能够精准阻断白介素（IL）-23受体并抑制IL-23通路信号传导。在III期研究（ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL、ICONIC-ADVANCE 1和2）中，伊科曲金单抗在患有中重度银屑病及高影响部位银屑病的成人和青少年受试者中，相较安慰剂和氘可来昔替尼（deucravacitinib）展现出更优的皮肤清除效果。本分析使用这四项研究的汇总数据，评估伊科曲金单抗治疗长达一年的安全性。
**方法**
随机分配至伊科曲金单抗组的受试者接受200 mg片剂每日一次口服，随机分配至安慰剂组的受试者在第16周转用伊科曲金单抗；随机分配至氘可来昔替尼6 mg组（仅ICONIC-ADVANCE 1和2）的受试者在第24周换用伊科曲金单抗。汇总安全性数据分别覆盖安慰剂对照期（第0至16周，所有研究）、活性对照期（第0至24周，ICONIC-ADVANCE 1和2）以及截至第52周（所有研究）。
**结果**
在全部研究的安慰剂对照期内，568名受试者接受安慰剂，1296名受试者接受伊科曲金单抗。在ICONIC-ADVANCE研究的第0至24周期间，632名受试者接受伊科曲金单抗，634名受试者接受氘可来昔替尼。截至第52周，2400名接受伊科曲金单抗治疗的受试者累计贡献了1840受试者年（participant-years [PY]）的随访时间。截至第16周，伊科曲金单抗组和安慰剂组的不良事件（adverse events [AEs]；分别为232和269例/100 PY）、严重不良事件（serious AEs [SAEs]；5.2和6.6例/100 PY）、感染（91和104例/100 PY）以及导致停药的不良事件（6.6和10.0例/100 PY）的暴露校正发生率（exposure-adjusted incidence rates, EAIRs）具有可比性。截至第24周，在ICONIC-ADVANCE研究中，伊科曲金单抗组与氘可来昔替尼组的发生率/100 PY分别为：AEs，204对265；SAEs，6.4对7.2；感染，81对119；导致停药的不良事件，5.7对6.8。截至第52周，伊科曲金单抗治疗受试者的事件发生率/100 PY分别为：AEs，167；SAEs，4.6；感染，76；导致停药的不良事件，3.0。
**结论**
在这项包含2400名接受伊科曲金单抗治疗的银屑病受试者并随访长达一年的分析中，伊科曲金单抗表现出良好的安全性；截至第16周的事件发生率与安慰剂相似，并在第52周内保持一致。
**临床试验注册号**
NCT06095115、NCT06095102、NCT06143878、NCT06220604。
本文提供信息图（Infographic）。

**论文解读：伊科曲金单抗治疗银屑病的一年安全性汇总分析**

银屑病是一种慢性、多系统、免疫介导性疾病，全球约有1.25亿人受累。中重度银屑病或累及高影响部位（如头皮、生殖器、手足）的患者通常需要持续长期系统治疗以实现持久的皮肤清除。靶向白介素（IL）-23的生物制剂疗效显著，其安全性特征通常被认为优于多种其他系统治疗，但生物制剂只能通过注射或输注给药，这给许多患者带来不便，甚至导致治疗决策偏向口服制剂。传统口服药物（如环孢素、甲氨蝶呤和阿维A）疗效有限或伴随严重副作用及监测负担。较新的口服药物如磷酸二酯酶4抑制剂阿普米司特和酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂氘可来昔替尼虽然提供了口服选择，但疗效相对生物制剂有限，且存在胃肠道不耐受或感染、痤疮等安全性局限。因此，临床上对于兼具高效与良好安全性的新型口服疗法存在明确需求。

伊科曲金单抗（Icotrokinra）是一种首创的靶向口服肽，可精准阻断IL-23受体并抑制IL-23通路信号，近期已获美国食品药品监督管理局批准用于治疗适合系统治疗或光疗的成人和青少年（≥12岁且体重≥40 kg）中重度斑块状银屑病。在III期ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL、ICONIC-ADVANCE 1和2研究中，伊科曲金单抗在第16周达到皮肤清除或几乎清除的比例显著高于安慰剂，并在与氘可来昔替尼的头对头比较中展现出更优的皮肤清除效果。然而，其长期安全性数据尚需系统整合评估。为此，研究人员汇总了上述四项注册研究的安全性数据，旨在评估伊科曲金单抗治疗长达一年的安全性特征。

在研究方法上，四项研究均为随机、双盲、III期临床试验，均包含16周安慰剂对照期，其中ICONIC-ADVANCE 1和2还额外包含24周氘可来昔替尼活性对照期。汇总安全性分析人群包括所有随机分配并至少接受一次研究药物的受试者。暴露校正发生率（EAIR）以每100受试者年（PY）的事件数表示，采用按研究规模调整的Wald统计量计算95%置信区间。恶性肿瘤频率与2000至2021年美国国立卫生研究院监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的一般人群预期值进行标准化发生率比（SIR）比较。不良事件（AE）采用《监管活动医学词典》（MedDRA）27.0版分类。心血管事件和机会性感染事件由独立委员会裁定。

汇总结果显示，四项研究共纳入2498名受试者进入安全性分析。基线特征总体相似，受试者以男性（66.8%）和白人（76.4%）为主，平均年龄45.2岁。在16周安慰剂对照期内，568名受试者接受安慰剂（170 PY），1296名接受伊科曲金单抗（395 PY）；在24周活性对照期内，632名接受伊科曲金单抗，634名接受氘可来昔替尼；截至第52周，2400名受试者接受伊科曲金单抗，累计1840 PY暴露。72名青少年受试者接受了伊科曲金单抗治疗，其中98.6%暴露至少6个月，62.5%暴露满1年。

**不良事件**：截至第16周，伊科曲金单抗组和安慰剂组的AE的EAIR分别为232和269/100 PY；截至第24周，伊科曲金单抗组与氘可来昔替尼组分别为204和265/100 PY；截至第52周，伊科曲金单抗组的AE的EAIR为167/100 PY，未随时间增加。严重不良事件（SAE）的EAIR在第16周分别为5.20和6.55/100 PY，第24周分别为6.40和7.18/100 PY，第52周为4.58/100 PY。导致停药的不良事件EAIR在第16周为6.60和10.0/100 PY，第24周为5.66和6.77/100 PY，第52周为2.95/100 PY。截至第52周，报告了3例死亡（呕血、心肌梗死和多种药物毒性），均存在混杂因素。

**感染**：截至第16周，伊科曲金单抗组与安慰剂组的感染EAIR分别为91.0和104/100 PY；截至第24周，伊科曲金单抗组与氘可来昔替尼组分别为81.3和119/100 PY；第52周为75.8/100 PY。鼻咽炎和上呼吸道感染是最常见的感染事件。第24周时，氘可来昔替尼组的口唇疱疹（4.29 vs 1.41/100 PY）和毛囊炎（3.20 vs 1.41/100 PY）发生率高于伊科曲金单抗组。严重感染EAIR在各时间点均较低。截至第52周，仅1例伊科曲金单抗治疗受试者发生2次经裁定确认的机会性感染事件（真菌性喉炎，存在吸烟、吸入沙丁胺醇和口服泼尼松等混杂因素）。各治疗组均未观察到活动性结核或潜伏性结核感染事件。

**恶性肿瘤**：第0至16周，安慰剂组报告1例恶性肿瘤（0.54/100 PY），伊科曲金单抗组报告6例（1.50/100 PY），其中大部分受试者存在基线危险因素或既往病史。第0至24周，氘可来昔替尼组报告2例恶性肿瘤，伊科曲金单抗组未增加新病例。截至第52周，伊科曲金单抗组新增2例非黑色素瘤皮肤癌和2例其他恶性肿瘤。除NMSC和原位宫颈癌外的恶性肿瘤数量（n=7）与按年龄、性别和种族调整后的一般人群预期值（n=8.79）相近，SIR为0.80（95%CI 0.32–1.64），未提示恶性肿瘤风险增加。

**经裁定确认的心血管事件**：第0至16周，安慰剂组无主要不良心血管事件（MACE），伊科曲金单抗组报告3例MACE（0.75/100 PY），均发生于存在基础危险因素的受试者。第24周时，伊科曲金单抗组MACE EAIR为0.70/100 PY，氘可来昔替尼组为1.06/100 PY。第52周时，伊科曲金单抗组新增1例MACE（可卡因中毒引起的高血压性心血管死亡），总计4例（0.22/100 PY）。

**胃肠道事件**：第16周时，伊科曲金单抗组与安慰剂组的胃肠道AE EAIR相近（22.7 vs 21.4/100 PY）。第24周时，伊科曲金单抗组的胃肠道AE EAIR（20.3/100 PY）低于氘可来昔替尼组（31.0/100 PY）。第52周时，伊科曲金单抗组的胃肠道AE EAIR为13.0/100 PY，腹泻和恶心为最常见事件，严重胃肠道事件罕见（0.33/100 PY）。仅1例从氘可来昔替尼换用伊科曲金单抗的受试者报告溃疡性结肠炎，无克罗恩病报告。

**肝脏事件**：第16周时，伊科曲金单抗组报告2例肝脏SAE（0.51/100 PY），安慰剂组无；两组各有1例导致停药的肝脏AE。第52周时，伊科曲金单抗组无新增导致停药的肝脏事件，且全程无符合海氏法则（Hy’s law）的病例。

**超敏反应**：各治疗组均无严重超敏反应，截至第52周未报告治疗期间出现的速发过敏反应。

**自杀意念与行为及抑郁**：截至第52周，4例伊科曲金单抗治疗受试者报告自杀意念，均为哥伦比亚自杀严重度评定量表最低严重度评分（1分），未报告自杀行为。抑郁AE的发生率在各组均较低，第52周时伊科曲金单抗组为0.76/100 PY。

**青少年安全性**：ICONIC-LEAD和ICONIC-TOTAL中72名青少年受试者的安全性特征与总体汇总人群一致，截至第52周未报告严重感染、恶性肿瘤、MACE、自杀意念或行为及死亡事件。

讨论部分指出，在ICONIC III期项目长达一年的汇总分析中，伊科曲金单抗的安全性特征良好且随时间保持一致，未发现新的安全信号。第16周时伊科曲金单抗与安慰剂的安全性结果相似，AEs、SAEs、严重AEs和感染的发生率数值上均低于安慰剂。与氘可来昔替尼相比，伊科曲金单抗的总体AE的EAIR更低（95%CI不重叠），这归因于氘可来昔替尼已知的感染和皮肤相关AE发生率较高，包括鼻咽炎、上呼吸道感染、痤疮、口唇疱疹和毛囊炎等。伊科曲金单抗作为一种口服IL-23受体阻断剂，其安全性特征与已报道的生物制剂IL-23抑制剂汇总安全性结果一致。值得注意的是，尽管有30例未治疗的潜伏性结核感染受试者接受了伊科曲金单抗，但未发生活动性结核或潜伏性结核事件，这与2025年11月美国国家银屑病基金会和国际银屑病理事会更新的关于IL-23抑制剂治疗前无需强制进行LTBI筛查的指导建议相符。研究人员同时指出，目前的数据均来自随机临床试验，尚需前瞻性真实世界研究和上市后监测数据以进一步全面表征伊科曲金单抗在广泛人群中的长期安全性，特别是心血管事件和恶性肿瘤等潜伏期较长的事件风险。

**研究结论**：在这项汇总安全性分析中，2400名受试者在ICONIC研究中接受了长达一年的伊科曲金单抗治疗，结果显示伊科曲金单抗耐受性良好。截至第16周，伊科曲金单抗组和安慰剂组的安全事件发生率相似。伊科曲金单抗的安全性特征在长达一年的治疗中保持一致。伊科曲金单抗良好的安全性特征支持其作为成人和青少年中重度斑块状银屑病及高影响部位银屑病患者的新型口服治疗选择。