Clesrovimab预防呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道疾病：在婴儿中的使用概述

《Drugs & Therapy Perspectives》：Clesrovimab in prevention of RSV lower respiratory tract disease: a profile of its use in infants

　　

Clesrovimab（ENFLONSIATM，clesrovimab-cfor）是一种靶向呼吸道合胞病毒（RSV）融合蛋白的长效单克隆抗体，是用于在出生时或进入其首个RSV流行季的新生儿和婴儿预防RSV相关下呼吸道（LRT）疾病的预防性选择的有用补充。正如2b/3期CLEVER临床试验所证明的那样，无论体重如何，单次105 mg剂量的Clesrovimab都能对RSV相关的需就诊的下呼吸道感染（RSV-MALRI）提供持久保护，并减少在出生时或进入其首个RSV流行季的新生儿和婴儿的RSV相关住院。3期SMART试验的药代动力学数据支持Clesrovimab在重症RSV疾病风险增加的婴幼儿中的疗效。Clesrovimab通常耐受性良好，反应原性低，且与安慰剂（CLEVER）和帕利珠单抗（SMART）具有相似的不良事件特征。

What is the rationale for developing clesrovimab for prevention of respiratory syncytial virus (RSV) disease in infants?
在2023年引入婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）普遍免疫建议之前，RSV是美国婴儿（<1岁）住院的主要原因，2019年全球有大量<5岁儿童死于RSV感染，其中近一半为≤6个月的婴儿。由于大多数住院婴儿无已知严重RSV风险因素，所有婴儿均被认为处于风险之中。此前已有帕利珠单抗、尼塞韦单抗和孕妇接种的RSVpreF疫苗等预防手段，但为提供更便捷广谱的选择，研究人员开发了Clesrovimab（ENFLONSIATM，clesrovimab-cfor），这是一种靶向RSV融合蛋白高度保守位点IV的长效单克隆抗体。与尼塞韦单抗仅结合预融合构象不同，Clesrovimab能结合预融合和后融合构象，可能扩大对循环毒株的中和作用并降低病毒逃逸风险。本研究旨在评估其预防效果，论文发表在《Drugs》上。研究得出结论，Clesrovimab是预防新生儿和婴儿首个RSV流行季相关下呼吸道（LRT）疾病的有效被动免疫选择，且具有良好耐受性。

研究人员开展了2b/3期CLEVER和3期SMART两项关键临床试验。CLEVER试验为随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入北半球和南半球健康的早产（胎龄≥29周且<35周）及晚期早产或足月（≥35周）婴儿，受试者按2:1比例接受Clesrovimab 105 mg或安慰剂。SMART试验为随机、部分盲法、帕利珠单抗对照设计，纳入符合帕利珠单抗使用条件的<1岁婴儿队列（出生时早产≤35周，或患有早产儿慢性肺病（CLD）及具有血流动力学意义的先天性心脏病（CHD））。关键技术包括反录聚合酶链反应（RT-PCR，一种检测病毒核酸的分子生物学技术）确认RSV感染，以及通过药代动力学分析评估药物暴露量与安全性的关系。

How does clesrovimab work?
通过体外实验和临床试验得出结论：Clesrovimab通过结合RSV融合蛋白的抗原位点IV，抑制病毒和宿主细胞膜融合以防止RSV进入宿主细胞。其对RSV A融合蛋白预融合和后融合构象的平衡解离常数分别为71 pM和480 pM。实验未观察到Clesrovimab与帕利珠单抗或尼塞韦单抗耐药株之间存在交叉耐药性。在CLEVER试验中，最常被取代的残基是G⁴⁴⁶，这些变异株导致对Clesrovimab的敏感性显著降低。

What are the pharmacokinetic properties of clesrovimab?
通过药代动力学分析得出结论：单次肌肉注射20–210 mg的暴露量与剂量大致成正比。在推荐剂量105 mg下，几何平均峰值血浆浓度（C_max，药物吸收后血液中的最高浓度）为120 μg/mL，达峰时间为6.5天。第0–150天药时曲线下面积（AUC_0–150，反映药物总暴露量的指标）均值为6470 μg·day/mL。对于体重5 kg的典型婴儿，表观分布容积为830 L，终末半衰期约为44.0天。其长半衰期归因于Fc区域的YTE三氨基酸取代（M²⁵²Y/S²⁵⁴T/T²⁵⁶E），这增强了对新生儿Fc受体的结合并减少了溶酶体降解。

What is the efficacy of clesrovimab in the prevention of RSV disease in infants?
在健康和早产婴儿中：通过CLEVER试验得出结论，单次105 mg剂量的Clesrovimab显著降低了第150天RSV相关的需就诊的下呼吸道感染（RSV-MALRI）的发病率（60.4%）和RSV相关住院率（84.2%），满足主要和关键次要终点。对于严重疾病终点，如严重MALRI，疗效高达91.7%。疗效在第1至180天内保持一致。
在重症RSV疾病风险增加的婴幼儿中：通过SMART试验得出结论，单次105 mg剂量的Clesrovimab与每月注射帕利珠单抗的疾病发病率相似。第150天的RSV-MALRI和RSV相关住院发生率在两组间相当。Clesrovimab在风险增加婴儿中的疗效通过CLEVER试验结果和相似的药代动力学暴露量外推确定。

What is the tolerability profile of clesrovimab?
通过CLEVER和SMART试验得出结论：Clesrovimab耐受性良好，反应原性低，不良事件（AEs，指患者或受试者接受一种药品后出现的所有不良医学事件）特征与安慰剂和帕利珠单抗相似。大多数AEs为轻度或中度。在CLEVER试验中，最常见的征集性AEs是烦躁和嗜睡。在SMART试验中，未发生超敏反应。抗药抗体（ADAs，机体内产生的针对治疗性抗体的抗体）在第150天的检出率较低，且其存在对药代动力学、中和活性或安全性没有明显影响。

What is the current clinical position of clesrovimab in prevention of RSV in infants?
目前的临床定位表明，Clesrovimab作为该适应症的第二个长效单克隆抗体，扩大了可用的预防选择，特别是在其他产品短缺或出现耐药株时具有相关性。其不依赖体重的单次105 mg肌肉注射简化了给药程序，并减少了剂量错误风险。与孕妇接种疫苗相比，长效单克隆抗体在给药时间上更灵活，且能提供一致的治疗抗体剂量。美国免疫实践咨询委员会（ACIP，负责向美国卫生与公众服务部提供关于疫苗使用的建议）指南建议所有婴儿通过孕妇接种RSVpreF疫苗或给<8个月的婴儿使用Clesrovimab或尼塞韦单抗来预防RSV相关LRT疾病。成本效益模型显示Clesrovimab是一个具有成本效益的选择。

总结讨论部分，翻译研究结论部分：
研究人员总结认为，Clesrovimab提供持久保护，显著降低RSV-MALRI和住院发生率。在缺乏针对健康婴儿的活性对照试验设计的情况下，与尼塞韦单抗的头对头比较将备受关注。Clesrovimab是预防新生儿和婴儿首个RSV流行季相关下呼吸道疾病的重要干预手段，并在健康婴儿及重症风险增加的婴儿中均展现出良好的疗效、药代动力学特性和安全性。