《Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology》：A Systematic Review of Effects of Cholinesterase Inhibitors and Memantine on Cognitive Domains in Alzheimer’s Disease
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背景：阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)以进行性认知功能衰退为特征。胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase Inhibitors, ChEI)（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）和美金刚一直是主要治疗药物，并已显示出对总体认知评分
背景：阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)以进行性认知功能衰退为特征。胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase Inhibitors, ChEI)（多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）和美金刚一直是主要治疗药物，并已显示出对总体认知评分的有效性，但其对各个认知域的影响仍不明确。本系统综述探讨了它们对各个认知域的影响。方法：研究人员检索了PubMed、Cochrane、MEDLINE、Web of Science和PsycINFO数据库（1999年1月1日至2025年3月31日），纳入使用标准化认知量表评估ChEI和美金刚对AD个体认知域影响的研究。本综述遵循PRISMA指南。采用Cochrane ROB1工具评估偏倚风险，并采用叙述性综合法报告主要发现。结果：共纳入16项研究。卡巴拉汀在记忆、语言和运用域显示出剂量依赖性获益，较高剂量通常比较低剂量贴剂或胶囊产生更少的认知衰退和更大的改善。多奈哌齐在语言、运用和视空间能力方面产生获益。加兰他敏在记忆、运用、视空间功能和语言方面显示出显著改善，并在一项比较性研究中在语言方面优于多奈哌齐。美金刚作为单药治疗和作为多奈哌齐的辅助治疗，在记忆、语言、运用、注意力和视空间域均显示出获益，其中辅助治疗在语言和运用方面产生持续改善。总体而言，较高治疗剂量始终与各认知域认知功能的更大保留相关。讨论：ChEI和美金刚提供超越整体认知改善的认知域特异性认知获益。未来研究应探讨针对认知域特异性缺陷的治疗是否能改善患者结局。PROSPERO CRD42024493998。
引言
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种进行性神经退行性疾病，以记忆丧失、失用、失认和失语为特征。美国国立神经病学及交流障碍与卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)标准采用涵盖记忆、问题解决、语言、注意力、知觉技能、定向、构造及功能能力等八个认知域的神经心理学测试进行评估。AD病理生理的主要假说包括以乙酰胆碱(Acetylcholine, ACh)缺陷为核心的胆碱能假说，以及将淀粉样蛋白-β积聚与tau病理和神经退行性变相关联的淀粉样蛋白假说。英国的症状治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase Inhibitors, ChEI)（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚。尽管多数研究报告了总体认知评分变化，但个体认知域的报告缺乏。本综述旨在总结多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚对个体认知域的影响，为治疗结局提供临床相关信息。
方法
本综述依据系统综述和荟萃分析优先报告条目(PRISMA)报告指南进行，研究方案预先注册于国际前瞻性系统综述注册平台(PROSPERO, CRD42024493998)。研究人员检索了PubMed、Cochrane、MEDLINE、Web of Science和PsycINFO数据库中1999年1月1日至2025年3月31日发表的研究。纳入标准包括：符合NINCDS-ADRDA、精神障碍诊断与统计手册(DSM)第四或第五版和/或国际疾病分类第十版(ICD-10)诊断标准；评估认知域；经同行评审并以英文发表；随机对照试验(RCT)；使用标准化认知评估并报告认知域变化；干预措施为卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐和/或美金刚单用或联用。排除标准包括AD数据无法与其他疾病明确区分、非英文、非同行评审、非人类研究及非RCT研究。数据提取聚焦于从基线至研究终点的平均变化。采用Cochrane ROB1工具评估偏倚风险，采用GRADE标准评估证据确定性，并以叙述性综合报告主要发现。
结果
共纳入16项研究报告。
卡巴拉汀：六项研究。Alva等为期48周的研究比较卡巴拉汀13.3 mg/天与9.5 mg/天贴剂，经ADAS-Cog因子分析定义记忆和语言域，高剂量组在记忆域显著减少衰退。Grossberg等发现卡巴拉汀贴剂(9.5 mg/天、17.4 mg/天)和胶囊(12 mg/天)在记忆、语言和运用域均较安慰剂改善，其中17.4 mg/天贴剂在语言域优于12 mg/天胶囊（P < 0.05）。Ferris等在重度AD患者中发现卡巴拉汀9.8 mg/天显著减少记忆(P = 0.010)和语言(P = 0.045)衰退，运用域接近显著(P = 0.051)。Isaacson等比较高剂量(13.3 mg/天)与低剂量(4.6 mg/天)贴剂，9个新定义认知域均显示高剂量组认知衰退更少。Farlow等的汇总分析显示6-12 mg/天剂量在记忆、语言和运用域均显著优于安慰剂和1-4 mg/天低剂量组（均P < 0.001）。
多奈哌齐：三项研究。Winblad等在重度AD患者中发现多奈哌齐10 mg/天在语言、运用和视空间域较安慰剂显著改善（P < 0.05）。Black等发现10 mg/天组在五个认知域有改善，社会互动、视空间功能和构造能力衰退较安慰剂缓慢。Ferris等比较23 mg/天与10 mg/天，高剂量组语言功能显著改善，组间差异显著（P < 0.001）。
加兰他敏：两项研究。Burns等在重度AD中发现加兰他敏24 mg/天在记忆(P = 0.006)、运用(P = 0.010)和视空间(P = 0.002)域显著优于安慰剂。Brodaty等发现加兰他敏16-24 mg/天普通胶囊和缓释胶囊在记忆ADAS-Cog上均较安慰剂显著改善。
美金刚：两项研究。Nakamura等发现美金刚20 mg/天在运用、注意力和视空间域显著改善，语言衰退显著少于安慰剂。Pomara等在轻中度AD中发现20 mg/天显著减少语言衰退(P = 0.002)、改善记忆(P = 0.018)，运用域无显著影响。
药物比较研究：Zhang等(2012)比较中，加兰他敏16-24 mg/天在语言域优于多奈哌齐5-10 mg/天(P = 0.035)。Zhang等(2015)未发现美金刚20 mg/天与多奈哌齐10 mg/天在记忆、语言、运用和注意力域存在显著差异。Schmitt等发现美金刚20 mg/天作为多奈哌齐辅助治疗时，在记忆、语言和运用域均显著优于安慰剂（LOCF和OC分析，P < 0.01）。
偏倚风险与证据确定性评估
13项(68%)研究被评为低偏倚风险，6项(32%)为中等偏倚风险。结局评估盲法是不确定性最高的领域。GRADE评估显示12项研究为中等质量，6项为低质量，1项为极低质量，主要由于行业资助导致的发表偏倚可能性较大。
讨论
ChEI和美金刚产生记忆、语言、运用和视空间功能的认知域特异性改善。记忆改善见于卡巴拉汀(6-17.4 mg/天)、加兰他敏(16-24 mg/天)和美金刚(20 mg/天)，这与海马和内侧颞叶作为AD最早出现淀粉样蛋白-β和tau病理的部位相关。在仅限重度AD患者的研究中，加兰他敏是唯一显示记忆显著改善的药物。本综述结果与一项纵向队列研究形成对比，该研究发现ChEI对记忆任务效果甚微但执行功能显著改善，提示ChEI可能通过影响注意系统发挥作用。视空间能力改善见于加兰他敏(24 mg/天)、多奈哌齐(10 mg/天)和美金刚(20 mg/天)，可能反映ChEI对注意和执行功能的影响，但严重损害量表(SIB)不评估执行功能，限制了区分病理来源的能力。语言域获益以高剂量卡巴拉汀贴剂(17.4 mg/天)最为突出，其优于口服胶囊的表现可能归因于透皮给药在颞顶叶皮层维持稳定的ACh水平。运用域改善见于卡巴拉汀(12-17.4 mg/天)、加兰他敏(24 mg/天)、多奈哌齐(10 mg/天)和美金刚(20 mg/天)。联合治疗可能优于单药治疗，未来临床试验应纳入全面的认知域评估。本综述存在局限性：由于认知结局测量异质性导致无法进行荟萃分析；认知域定义缺乏标准化，不同量表和因子分析方法造成显著异质性；多数研究由行业资助，存在潜在赞助偏倚；13/14项RCT为期六个月或更短；ADAS-Cog在轻度AD存在天花板效应、在重度AD存在地板效应，SIB虽对重度AD敏感但两者均缺乏临床意义报告，提示所报告的认知域获益可能被低估。未来需要更敏感的认知域特异性评估工具和更长时程研究。基于主要认知域缺陷对患者进行分层可能具有临床意义，与近期使用人工智能个体化痴呆治疗的研究一致。本综述仅纳入RCT，这是提高结果有效性和可靠性的金标准方法。
结论
本系统综述提示胆碱酯酶抑制剂和美金刚在AD中发挥跨记忆、语言、运用和视空间功能的认知域特异性获益，卡巴拉汀和多奈哌齐的疗效在高剂量时增强。由于可用研究数量少、量表异质性大和试验时程短，这些获益可能被低估。未来研究应采用更敏感的认知域特异性工具和更长观察期以更好地表征认知结局。基于认知域特异性缺陷个体化治疗可能提高治疗精确性和患者结局。随着多奈奈单抗和仑卡奈单抗等疾病修饰疗法的出现，未来应研究其对各认知域的影响，以进一步推动痴呆个体化医疗。
