《Neurology Genetics》：Two Cases of Multiple Sclerosis in a Family With X-Linked Charcot-Marie-Tooth Disease
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摘要
背景与目标：本研究的目的是报告首个在携带GJB1基因新变异的X连锁腓骨肌萎缩症（CMTX）家族中出现家族性多发性硬化（MS）的病例报告。
方法：研究人员对一个大宗X连锁腓骨肌萎缩症（CMTX）家系中9名受累成员进行了临床、神经生理学、神经影像学和
摘要
背景与目标：本研究的目的是报告首个在携带GJB1基因新变异的X连锁腓骨肌萎缩症（CMTX）家族中出现家族性多发性硬化（MS）的病例报告。
方法：研究人员对一个大宗X连锁腓骨肌萎缩症（CMTX）家系中9名受累成员进行了临床、神经生理学、神经影像学和遗传学评估，其中2名成员同时患有多发性硬化。研究人员对这2名同时患有CMTX和MS的家系成员进行了与MS相关的245个基因的致病性变异筛查。此外，研究人员检测了150名独立的多发性硬化患者（48名家族性病例和102名散发性病例）中GJB1基因的罕见致病性变异。
结果：在一个大型CMTX家系中检测到GJB1基因的一个新发错义致病性变异（c.502T > G, p.Cys168Gly）。两名五级亲属除患有CMTX外，还出现了典型的多发性硬化。在2名具有外显子组测序数据的MS患者中，未在245个MS相关基因中发现额外的致病性遗传变异。此外，在48名家族性MS患者和102名散发性MS患者队列中均未发现GJB1致病性变异。
讨论：这是一份关于与GJB1新变异相关的家族性MS的新报告。尽管本报告为GJB1致病性变异携带者患MS风险增加提供了额外证据，但研究人员证明，GJB1的遗传变异无论在家族性还是散发性MS中都不是常见的风险因素。
**论文解读：GJB1新变异与X连锁腓骨肌萎缩症家族中多发性硬化共病的遗传学研究**
**研究背景与问题**
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病，约12%的病例具有家族聚集性，但目前尚未确定确切的单基因致病形式。已知的遗传风险因素包括人类白细胞抗原（HLA）等位基因、全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）鉴定的风险位点，以及通过外显子组测序在家族性病例中发现的罕见基因变异。既往的个案报告及一项包含70例X连锁腓骨肌萎缩症（X-linked Charcot-Marie-Tooth disease, CMTX）患者的队列研究表明，GJB1基因的致病性变异可能是MS的遗传风险因素之一。然而，若该关联成立，则预期在CMTX家系中可观察到多个MS家族成员，但此前尚未见此类报道。本研究旨在报道首个在携带GJB1新发致病性变异的CMTX家系中出现家族性MS的病例，并评估GJB1变异在家族性及散发性MS中的普遍性。
**研究内容与结论**
研究人员对一个斯洛文尼亚CMTX家系进行了全面评估，该家系共有9名成员患有周围神经病。外显子组测序发现GJB1基因存在一个新型错义致病性变异（c.502T > G, p.Cys168Gly），该变异在家系中所有受累成员中共分离。其中两名五级亲属（先证者及其5级亲属）在CMTX基础之上，分别于20岁和34岁出现典型MS临床表现，影像学及脑脊液检查支持复发缓解型MS（relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS）诊断。值得注意的是，家系中其余7名CMTX受累成员均无MRI脱髓鞘病变证据。研究人员对这2名MS患者的全外显子组数据进行了245个已知MS相关基因的筛查（包括168个GWAS基因和77个外显子组测序或单基因自身炎症/脱髓鞘疾病相关基因），未发现额外的候选致病性变异。此外，在48名家族性MS和102名散发性MS患者中未检出GJB1致病性变异。该研究证实了GJB1变异可增加MS患病风险，但不构成常见风险因素。论文发表于《Neurology Genetics》。
**主要技术方法**
研究人员采用外周血全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）对家系成员进行遗传分析，测序平台为Illumina NextSeq 550，数据经GATK最佳实践流程进行比对、变异 calling 和注释，并利用dbNSFP整合的多种预测工具（SIFT、PolyPhen-2、MutationTaster、MetaSVM、CADD、REVEL）进行致病性评估。对2名MS患者的外显子组数据进一步分析245个MS相关基因。同时，对150名独立MS患者（48名家族性、102名散发性）进行GJB1基因致病性变异筛查。该家系为斯洛文尼亚人群，患者来自临床招募。
**研究结果**
**家系及遗传发现**
研究对象为一个斯洛文尼亚CMTX家系，共9名成员患有周围神经病（图1）。外显子组测序鉴定出GJB1基因新发错义变异c.502T > G（p.Cys168Gly），该变异在家系所有受累成员中分离。该变异已提交至ClinVar数据库（登录号373934）。
**先证者（III.1）临床与辅助检查**
患者20岁出现右外展神经麻痹所致复视，30岁出现左下肢灼痛、胸段感觉平面、尿失禁及眩晕。神经系统检查示水平眼震、右外展神经不全麻痹、四肢远端肌萎缩、双侧弓形足及锤状趾、腱反射消失、T6以下感觉减退及T8以下痛觉减退。肌电图（EMG）示感觉神经动作电位（SNAP）未引出，右正中神经运动传导速度（MNCV）正常但复合肌肉动作电位（CMAP）远端潜伏期延长（7.9 ms）且波幅极低（0.1 mV），右尺神经MNCV减慢（31 m/s），腓总神经及胫神经MNCV未引出。脑MRI显示弥漫对称性融合性侧脑室旁及胼胝体脱髓鞘病变（图2A、B），颈髓C3-C4水平脱髓鞘病灶。脑脊液（CSF）检查示IgG寡克隆区带（OCB）阳性及鞘内IgG合成。视觉诱发电位（VEP）异常。依据2010年McDonald标准确诊RRMS。患者先后接受干扰素β-1a、醋酸格拉替雷治疗后仍复发，换用奥瑞珠单抗后无复发，目前EDSS评分为6.5。
**第二位MS患者（III.5）临床与辅助检查**
34岁女性，因头痛、恶心、头晕及不稳3天就诊。查体示精神运动迟缓、水平眼震、腱反射活跃（除跟腱减弱）、右侧轻偏瘫及右足跖反射阳性。脑MRI示胼胝体及脑干脱髓鞘病灶伴钆增强病灶（图2D–F）。CSF示11条IgG寡克隆区带及鞘内IgG合成。EMG示双侧正中神经及左尺神经SNAP潜伏期延长、传导速度减慢，部分MNCV正常但CMAP远端潜伏期延长及波幅降低，针极肌电图示异常自发电位及运动单位电位改变。符合2010年McDonald标准，诊断为RRMS。先后使用富马酸二甲酯及特立氟胺治疗，病情稳定，目前EDSS为2.0。
**其他家系成员及MS基因筛查**
其余7名CMTX受累成员脑MRI均未见脱髓鞘病变。2名MS患者的外显子组数据中未发现245个MS相关基因的罕见致病性变异。150名独立MS患者（48名家族性、102名散发性）中未检出GJB1致病性变异。
**讨论与结论**
本研究首次报告了CMTX家系内两例家族性MS与GJB1新发致病性变异的共分离。尽管既往证据支持GJB1变异增加MS风险，但本研究家系中其他7名携带者无MRI脱髓鞘改变，提示该变异并非完全外显，其致病机制可能与缝隙连接蛋白Cx32在少突胶质细胞和星形胶质细胞间通讯中的作用有关。对150名MS患者的筛查未发现GJB1致病性变异，表明GJB1变异不构成家族性或散发性MS的常见遗传风险因素。本研究为理解GJB1在MS发病中的可能作用提供了新证据，但仍需更大规模队列和功能实验验证其因果关系。
