《Neurology Genetics》：Multiple Sclerosis Misdiagnosis in Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy: A Genotype-Misphenotype Study
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背景与目的
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）由致病性NOTCH3变异引起，因其临床和影像学特征与多发性硬化（MS）重叠，可被误诊为MS。尽管最初在欧洲队列中描述，但致病性NOTCH3变异在亚洲人群中的患病率可能更高。误诊可
背景与目的
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）由致病性NOTCH3变异引起，因其临床和影像学特征与多发性硬化（MS）重叠，可被误诊为MS。尽管最初在欧洲队列中描述，但致病性NOTCH3变异在亚洲人群中的患病率可能更高。误诊可能延误适当管理，并使患者接受无效且可能有害的治疗。本研究旨在估计多中心三级医疗队列中CADASIL患者既往被误诊为MS的比例，并识别这种诊断错误相关的临床、遗传特征及后果。
方法
研究人员开展了一项回顾性队列研究，比较经遗传学或组织病理学确诊的CADASIL患者中既往有或无MS误诊的患者。根据NOTCH3变异在表皮生长因子样重复（EGFr）域中的位置，将患者分为高风险、中风险、低风险或未知风险。使用预设的逻辑回归模型评估与MS误诊独立相关的因素，并对年龄、性别、种族和既往卒中史进行校正。
结果
在107例CADASIL患者（平均年龄57.5±13.4岁）中，11例（10.2%）被误诊为MS。在预设校正逻辑回归模型中，无既往卒中史（校正比值比[OR] 4.60；95% CI 1.02–20.68）、亚洲种族（校正OR 20.74；95% CI 3.21–134.18）、不对称外囊白质高信号（WMH）（校正OR 53.34；95% CI 4.06–701.08）以及无幕下WMH（校正OR 12.48；95% CI 1.90–82.01）与误诊独立相关。诊断纠正的中位时间为14.45个月（范围1.18–138.07），期间5例患者（45.5%）接受了不必要的MS治疗，2例出现记录在案的不良事件。在未校正比较中，中风险EGFr变异在误诊患者中更常见，但在校正后无独立关联。
讨论
在这一多中心三级医疗队列中，约十分之一的CADASIL患者曾被误诊为MS，这种错误与亚洲种族、无卒中史和非典型神经影像学模式相关，导致更差的功能结局和不适当的治疗。对于表现不典型或晚发型脱髓鞘疾病的患者，高度警惕CADASIL至关重要。需要更大规模的研究来理解中风险变异在误诊中的作用。
**研究背景与目的**
CADASIL是最常见的遗传性小血管病，由NOTCH3基因致病性变异导致，临床表现为偏头痛、复发性缺血性卒中和进行性认知功能下降。然而，由于其临床和影像学特征与MS存在重叠，例如偏头痛、短暂性神经症状和MRI上广泛白质病变，特别是当卒中史缺失或未被识别时，容易误诊为MS。此外，CADASIL早期可能缺乏典型的颞极或外囊受累，进一步增加鉴别难度。研究还提示，半胱氨酸改变的NOTCH3变异可能增加自身免疫性疾病易感性，可能强化错误的MS诊断。误诊不仅延误遗传咨询和血管风险管理，还可能使患者接受不必要的、甚至有害的治疗。因此，本研究旨在估计多中心三级医疗队列中CADASIL患者既往MS误诊的比例，并识别与诊断混淆相关的临床、影像学和遗传学特征。该研究成果发表于《Neurology Genetics》。
**研究方法与技术**
研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入1999年至2024年间经遗传学（n=98）或皮肤活检（n=9）确诊的CADASIL患者，来源为梅奥诊所的三个院区（佛罗里达、罗切斯特、亚利桑那），通过电子病历系统（Epic）使用国际疾病分类代码（I67.850）检索并人工核实。比较有或无MS误诊的患者。NOTCH3变异按EGF样重复（EGFr）域位置分为高风险、中风险、低风险或未知风险。采用预设逻辑回归模型，校正年龄、性别、种族和既往卒中史。所有可获得的脑MRI由一名认证神经放射科医师重新审阅，系统判定CADASIL相关和MS相关影像特征。对误诊亚组进行纵向评估，包括治疗暴露、时间间隔和影像学进展。
**研究结果**
*基线特征比较*：107例CADASIL患者中，11例（10.2%）有既往MS误诊。误诊患者中亚洲人种比例更高（36.4% vs 3.1%），接受腰椎穿刺比例更高（90.9% vs 26.0%），卒中史比例更低（36.4% vs 73.8%）。10例误诊患者中有1例脑脊液寡克隆带阳性。至CADASIL确诊时，误诊组中位改良Rankin量表（mRS）评分更高，NOTCH3小血管病（N3SVD）分期更晚。
*影像学特征*：误诊组前颞极WMH出现率较低（45.5% vs 82.3%），外囊WMH对称受累率低（14.3% vs 86.5%），脑微出血负担更低（90.9%无微出血），且无前颞极或外囊区域微出血。9例行脊髓MRI的误诊患者均未发现脊髓病变。
*回归分析*：无既往卒中史（校正OR 4.60；95% CI 1.02–20.68）、亚洲种族（校正OR 20.74；95% CI 3.21–134.18）、不对称外囊WMH（校正OR 53.34；95% CI 4.06–701.08）、无幕下WMH（校正OR 12.48；95% CI 1.90–82.01）均与MS误诊独立相关。
*误诊后果*：从误诊到诊断纠正的中位时间为14.45个月（范围1.18–138.07）。期间5例（45.5%）接受了不必要的MS定向治疗，其中80%为疾病修饰治疗（包括醋酸格拉替雷、干扰素β-1a、干扰素β-1b后续转为富马酸二甲酯等），2例出现注射部位不良反应。
*基因型分析*：误诊组中风险EGFr变异比例更高（60% vs 30.7%），但校正后无独立关联。中风险变异簇集于EGFr域13、13.5和14。接受治疗且行基因检测的4例误诊患者中，3例携带中风险变异。
*EGFr分层影像模式*：在中风险变异层内，误诊者较少出现前颞极WMH（16.7% vs 70.4%）和幕下WMH（16.7% vs 74.1%），且外囊WMH对称受累为0%（0% vs 86.4%）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，约十分之一的CADASIL患者曾被误诊为MS，且与亚洲种族、无卒中史、不对称外囊WMH及无幕下WMH相关。误诊导致了不必要的治疗暴露和潜在的医源性伤害。亚洲种族关联可能反映NOTCH3变异遗传流行病学和表型表达的差异，亚洲CADASIL患者常缺乏典型的影像学表现，如颞极受累。非典型影像模式（不对称外囊受累、无幕下病变）不符合经典CADASIL影像特征，从而促成误诊。中风险EGFr变异可能导致非典型表型，增加识别难度。脑脊液寡克隆带阴性（91%误诊患者为阴性）有助于区分真正的共病与误诊。研究建议，在缺乏支持性MS标志物（如脊髓病变、中央静脉征、寡克隆带）的晚发型疑似MS患者中，应考虑CADASIL检测；也可采用Pescini量表等标准化工具辅助决策。
研究结论：在这项多中心队列研究中，每10例CADASIL患者中就有1例最初被误诊为MS，这种诊断错误与亚洲种族、无既往卒中史、不对称外囊WMH以及脑MRI无幕下病变相关。至CADASIL确诊时，既往误诊患者更可能处于更晚期的N3SVD疾病阶段，功能残疾更重，且许多人暴露于不必要且可能有害的MS定向治疗。中风险NOTCH3变异在误诊患者中更常见。EGFr分层影像提示，这些变异可能与不典型影像模式相关，从而降低对CADASIL的识别并增加诊断模糊性。这些结果强调临床医生应对非典型或晚发型脱髓鞘表现的患者保持高度警惕，并合理运用先进诊断工具，以确保准确诊断和适当管理。
