非5q脊髓性肌萎缩症的全身肌肉MRI：模式、基因型预测及诊断意义

《Neurology Genetics》：Whole-Body Muscle MRI in Non-5q Spinal Muscular Atrophy: Patterns, Genotype Prediction, and Diagnostic Implications

　　

背景与目的：脊髓性肌萎缩症（SMA）是一组遗传异质性的运动神经元病，以进行性、 predominantly近端无力为特征。非5q SMA指不伴SMN1致病性变异或缺失的SMA亚型。超过半数非5q SMA病例缺乏基因确诊，肌肉MRI可揭示支持诊断的特征性模式。方法：研究人员回顾性分析多中心成人数据，入组标准为慢性进行性、以运动症状为主、起于上肢或下肢近端、神经传导示单纯或主导运动受累、针极肌电图（EMG）呈神经源性改变者。全身MRI采用Mercuri量表对42对肌肉作定性分级，并对下肢作定量分析。结果：28例患者中23例（82.1%）携带13个基因的致病性变异，最常见为VWA1（n=5）、TRPV4（n=4）、VRK1与DYNC1H1（各n=3）。VRK1相关SMA表现为上肢与髂腰肌（iliopsoas）相对豁免而臀肌严重受累、大腿弥漫性受累、早期小腿受累背景下胫骨后肌（posterior tibialis）与腓肠肌内侧头（medial gastrocnemius）相对保留；DYNC1H1相关者臀大肌豁免、大收肌（adductor magnus）孤立受累、大腿前群主导伴股二头肌长头显著受累、小腿三头肌（triceps surae）严重受累；VWA1相关者选择性累及臀大肌与股四头肌而髂腰肌、股薄肌（gracilis）、缝匠肌（sartorius）保留，腓骨肌群主导受累而趾长伸肌（extensor digitorum longus）相对豁免；TRPV4相关者模式异质，但4例中2例胸锁乳突肌（sternocleidomastoid）严重受累，而队列其余成员该肌均未受累。讨论：全身肌肉MRI是非5q SMA有价值诊断工具。基因特异性影像签名（尤其VRK1、DYNC1H1、VWA1）可指导靶向基因检测并辅助意义未明变异（VUS）解读。胸锁乳突肌受累或可作为TRPV4相关SMA特异标记。受罕见病限制需更大队列验证。

研究背景方面，遗传性运动神经病（HMN）临床与遗传异质，以运动神经元无力、感觉受累轻微区别于Charcot-Marie-Tooth病。SMA属以近端无力为主的HMN。多数SMA由SMN1缺失所致，非5q SMA涵盖BICD2、DYNC1H1、TRPV4等多基因表型。尽管测序进步，许多患者无明确诊断，意义未明变异（VUS）解读困难。在遗传性肌病中肌肉MRI通过模式识别助诊、引导基因检测并减少活检；定量法增敏。HMN中MRI可显示选择性肌受累，全身MRI（WB-MRI）扩展至舌与上肢检测。本研究旨在刻画非5q SMA的WB-MRI模式以改善诊断分层与VUS解读。

本研究发表于《Neurology Genetics》。研究人员开展的是一项法国多中心（Pitié-Salpêtrière、Raymond-Poincaré、Toulouse与Brest大学医院，隶属FILNEMUS）回顾性队列研究，入组28例成人非5q SMA（SMN1缺失/变异阴性，慢性进行性运动为主近端起病，EMG神经源性），其中23例获NGS确诊（ACMG/AMP致病/可能致病，不含VUS）。MRI于1.5T/3T采集T1加权与脂肪抑制T2加权轴位/冠状位，Mercuri量表（1正常至4>60%脂肪替代）评42对肌肉与舌；Pitié中心对21例用化学位移（Dixon型）3D梯度回波作定量脂肪分数（FF）映射，手工分割股11肌与小腿7肌。文献比对用Hamming距离计不一致肌数（NDM）。统计用R 4.2.1，Welch t/χ2/Fisher，p<0.05显著。

研究结果部分，队列特征小节：28例中位年龄46岁，男64.3%，确诊82.1%；VWA1 5例、TRPV4 4例、VRK1/DYNC1H1各3例，余BICD2、BSCL2、CHCHD10、HEXB、MORC2、PLEKHG5、SETX、VCP各1例。确诊与未确诊组在起病年龄、无力分布（近端-远端57.1%、纯近端14.3%、肩胛腓骨型28.6%）、MRC总分、mRS中位3、反射消失比例均无差异。基因特异性模式小节：VRK1三联征为上肢与髂腰肌豁免、臀肌重、大腿前后群均累、小腿早期累但胫骨后肌与腓肠肌内侧头留；DYNC1H1为臀大肌豁免、大收肌孤累、大腿前群主累伴股二头肌长头剧累、小腿三头肌重而胫骨后肌留；VWA1为臀大肌与股四头肌选累、髂腰肌/股薄肌/缝匠肌留、腓骨肌主累而趾长伸肌留，股外侧肌现“由外向内”脂肪替代；TRPV4异质但胸锁乳突肌2/4重累且全队列他者不累。大腿区域模式小节：缝匠肌+股薄肌选留伴股四头肌累见于7例（含全部VWA1）；股二头肌短头留长头累见于4例（DYNC1H1 3+BICD2 1）。小腿区域模式小节：胫骨后肌选留伴小腿三头肌累11例（DYNC1H1 3等）；趾长伸肌选留伴胫前肌与腓骨肌累6例。脂肪抑制T2小节：33.3%有高信号，比目鱼肌25%、胫前肌17.9%、股外侧肌14.2%，不指向特定基因，反映活动去神经。文献比对小节：DYNC1H1本队列中位NDM 4.0，他基因/未确诊中位19.0，特异最高；VWA1本队列NDM 2.0但HEXB/VRK1各1例近似；TRPV4本队列NDM 26.0高于文献20.0，一致差；VRK1本队列NDM 6.0但SETX/未确诊可近似。定量FF与Mercuri一致（DYNC1H1 NDM 4.0）。研究人员据此提MRI引导基因优先级流程图（股/小腿模式+胫骨后肌+胸锁乳突肌→VWA1/DYNC1H1/BICD2/TRPV4）。

讨论部分总结：WB-MRI对非5q SMA有助，DYNC1H1与BICD2模式特异高，VRK1/VWA1模式部分重叠限诊断独占性，TRPV4下肢异质但胸锁乳突肌累及或成支持线索（既往仅下肢扫描未报）。定量FF与Mercuri高度一致，可减手动分割负担并利随访。缝匠肌/股薄肌留见于VWA1（神经肌病双重机制）提示神经-肌界面参与。股二头肌短头留长头累指向DYNC1H1/BICD2，二者同属动力蛋白（dynein）复合体（BICD2衔接DYNC1H1重链），可拓展查DCTN1/DCTN2/DYNLL1/DYNC1I1等。局限为各亚型样本小、既往文献多限下肢、年龄病程异质。结论翻译：全身肌肉MRI似为非5q SMA有用工具以引导基因诊断；qMRI脂肪分数映射去视觉评分负担，利常规应用；VRK1、DYNC1H1、VWA1具基因特异性模式应促这些基因评估并助VUS解译；缝匠肌与股薄肌选留或示神经-肌界面基因涉遗传性肌病；胸锁乳突肌累可作TRPV4相关SMA支持线索，凸显全身成像价值；因各亚型样本小须大队列确认，但受罕见病限。