多发性硬化中的肠道微生物组

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：The Gut Microbiome in Multiple Sclerosis

　　

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎性脱髓鞘疾病，其发病风险与病程受遗传和环境因素共同塑造，其中肠道微生物群已成为一个关键且可能可调控的贡献因素。MS患者常表现出肠道微生物群改变，特征为发酵纤维、产生短链脂肪酸（SCFA）的共生菌减少，以及与黏液降解和促炎代谢相关的分类群扩增。这些组成变化伴随血液和脑脊液（CSF）代谢物的广泛改变，包括SCFA、色氨酸来源的芳香烃受体（AhR）配体及次级胆汁酸减少。此外，多项报告强调，与神经炎症和神经变性相关的芳香族氨基酸来源的酚类与吲哚类化合物及特定脂质介质积累。在这篇最新综述中，研究人员综合实验模型和人类研究的证据，展示微生物代谢产物如何通过汇聚性机制影响MS发病机制：调节肠道和血脑屏障（BBB）完整性；塑造T细胞和B细胞应答；进入CNS后直接作用于小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞谱系细胞；以及调节神经回路，尤其是涉及迷走神经的回路。最后，研究人员强调当前空白，包括需要纵向、协调一致的多组学队列，以及整合肠道、血液和CNS的微生物组、代谢组和宿主读数的机制研究。总体而言，现有数据支持一种模型，即肠道微生物群-代谢物轴的协同破坏（而非任何单一病原体）促成MS，为旨在恢复免疫和神经胶质稳态的基于微生物群和代谢物的生物标志物及治疗开辟了途径。

该综述发表于《Neurology Neuroimmunology》。多发性硬化（MS）是一种慢性免疫介导的中枢神经系统（CNS）疾病，以炎性脱髓鞘和神经变性为特征。遗传因素重要，但同卵双生子共病率及发病率上升提示环境因素参与；既往关注的EB病毒、维生素D、吸烟和肥胖不能完全解释个体差异，因此肠道微生物群作为可调控因素受到重视。研究人员系统梳理了实验模型和人类研究证据，重点阐述微生物代谢物如何作为机制性中介连接肠道菌群与MS发病。总体结论是：MS并非由单一“致病菌”引起，而是肠道微生物群-代谢物轴协同紊乱所致；该轴可能成为生物标志物和治疗靶点。

研究方法方面，该综述整合已发表的实验模型和人类队列证据，主要关键技术包括：无菌（GF）小鼠和限菌动物模型、粪便菌群移植（FMT）、抗生素干预、迷走神经切断/刺激模型、16S rRNA测序和鸟枪法宏基因组测序、血浆/血清/粪便/CSF代谢组学，以及微生物组-代谢组-宿主表型多组学整合。样本队列包括iMSMS家庭对照研究、单卵双生子对、埃及队列等，并采用纵向随访和扩展残疾状态量表（EDSS）关联分析。

研究结果如下。

肠-脑连接：迷走神经与循环通路：实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，迷走神经切断可减轻疾病，电刺激迷走神经也可改善EAE，提示效应取决于干预方式；非自身免疫脱髓鞘模型中，迷走神经刺激促进再髓鞘化，膈下迷走神经切断改变cuprizone小鼠脱髓鞘和小胶质细胞活化。SCFA等微生物代谢物可进入血液，调节小胶质细胞成熟和炎症状态。

免疫细胞-微生物组相互作用：GF小鼠EAE减轻，定植或FMT恢复易感性；将MS患者菌群移植可加重EAE并减少调节性T细胞（Treg）。双生子FMT试验显示，MS来源菌群增加自发脑自身免疫。肠道中MOG反应性CD4⁺T细胞和Th17细胞先于CNS浸润出现。人类MS患者肠道Th17增加，微生物相关的CCR9⁺CD4⁺记忆T细胞在继发进展型MS（SPMS）中改变，并可在复发期CSF中检出。

肠上皮与血脑屏障：EAE症状出现前已有肠道通透性增加；口服万古霉素保护肠道屏障并减轻EAE。GF小鼠BBB通透性增加，SCFA产生菌可逆转。人类研究中zonulin、肠脂肪酸结合蛋白等结果不一致，但部分研究显示zonulin与BBB破坏和钆增强病灶相关。MS患者还可见黏液屏障受损及产ε毒素的产气荚膜梭菌增多。

MS相关的常见肠道菌群改变：复发缓解型MS（RRMS）及复发为主队列中，纤维降解/SCFA产生菌（Prevotella、Faecalibacterium、Roseburia、Eubacterium等）减少，黏液降解/促炎菌（Akkermansia muciniphila、Ruminococcus spp.、Streptococcus等）增多；进行性MS中该模式更明显，例如SPMS中Tyzzerella nexilis富集。

特定菌群的不一致发现：Akkermansia丰度升高但功能不确定，菌株异质性和群落背景可解释；Blautia、Bacteroides也报道不一致，属/种水平功能异质性要求菌株分辨分析；Anaerotruncus colihominis在MS中富集却可诱导Treg并改善EAE，提示可能为代偿性变化。

特定菌群与MS严重程度和进展的关联：多项研究显示丁酸产生菌（Eubacterium hallii、Butyricicoccus、Blautia等）丰度高与EDSS进展慢、脑萎缩轻、认知较好相关；Alistipes和多种Bacteroides与残疾进展及向进展型转化相关；Tyzzerella nexilis与SPMS和较高残疾相关，实验可加重EAE。

微生物来源代谢物方面：SCFAs与脂肪酸谱中，EAE里长链饱和脂肪酸加重疾病并降低肠内SCFA，SCFA补充则促进调节性免疫；丁酸促进迷走神经传入放电。MS患者血清/粪便中丙酸和丁酸常降低，口服丙酸盐可增加Treg、减少Th17和复发。色氨酸与芳香族氨基酸代谢中，MS患者循环色氨酸和5-羟色氨酸降低，犬尿氨酸、吲哚和酚类代谢物升高；有益微生物吲哚（吲哚乳酸、吲哚丙酸）减少，吲哚乳酸（ILA）与吲哚乙酸（IAA）比值降低与较差临床结局相关，p-甲酚硫酸盐和吲哚衍生物与神经丝轻链和皮质萎缩相关。胆汁酸及相关通路中，次级胆汁酸促进Treg分化并抑制Th17；牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）在EAE中减轻神经炎症。MS患者胆汁酸谱改变，初级胆汁酸高基线预测较慢脑/视网膜萎缩，粪便次级胆汁酸耗竭与进展相关。其他代谢物方面，Akkermansia相关群落中微生物γ-氨基丁酸（GABA）与EAE严重度正相关；生酮饮食增加β-羟基丁酸并促进产吲哚-3-乳酸的乳杆菌，调节自身免疫神经炎症。

讨论部分强调，多数人类研究仍为横断面观察，不能推断因果；需要纵向、多组学队列和跨肠道-血液-CNS的机制研究，区分疾病驱动过程与继发或代偿变化，并考虑治疗暴露、饮食、地理等混杂因素。研究结论认为，现有证据支持肠道微生物组及其代谢产物通过免疫调节、屏障完整性和神经胶质功能参与MS，未来可能发展基于微生物组和代谢物的生物标志物及恢复免疫和神经胶质稳态的治疗策略。