在病理条件下,内在无序蛋白Tau会被高度磷酸化,这会导致Tau发生液-液相分离(LLPS),随后发生聚集。中心蛋白14-3-3通过与磷酸化的Tau残基pS214和pS324结合来调节Tau的溶解性并防止LLPS的发生。在这里,我们报道了使用可逆共价小分子粘合剂来稳定这种Tau/14-3-3蛋白-蛋白相互作用(PPI)的方法。通过增强14-3-3与Tau的相互作用,这些小分子粘合剂提高了14-3-3在LLPS中对Tau溶解性的作用。这展示了调节14-3-3/Tau PPI在神经退行性疾病中新药物发现中的应用潜力。