《Journal of Controlled Release》：State of the art in intravaginal rings: from material engineering to 3D-printed multipurpose delivery systems
阴道环（IVR）正在重新定义女性健康，通过实现持续、局部且不依赖使用者的药物递送，克服了传统阴道剂型的局限性。本综述提供了关于下一代IVR技术的全面视角，强调生物材料工程、先进制造和临床转化之间的融合。研究人员批判性地讨论了关键弹性体平台——包括乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）、硅酮和热塑性聚氨酯（TPU）——如何控制药物释放、机械性能以及与动态阴道微环境的生物相容性。特别关注IVR制造的技术演进，从传统注塑成型到颠覆性的增材制造策略，如三维（3D）打印和光聚合树脂基系统。这些新兴技术为个性化医疗和复杂的多隔室架构带来了前所未有的机遇，能够以独立可调的释放曲线递送多种治疗药物。同时，研究人员考察了支持IVR开发的分析和监管考量，包括理化表征、体外释放测试以及生物相关的体内药代动力学和安全性模型。除了在避孕和激素替代中的既定作用外，IVR正迅速扩展到针对念珠菌病、细菌性阴道病和HIV-1传播的抗感染和预防应用。在此背景下，多用途预防技术（MPT）正成为一种变革性策略，能够在单一长效平台内同时解决避孕和性传播感染问题。最后，研究人员讨论了继续影响该领域的关键挑战，包括微生物组保护、使用者可接受性、监管复杂性和大规模制造。总体而言，本综述强调IVR作为一种多功能且快速演变的药物递送平台，有望推动女性健康领域个性化和长效治疗药物的未来。
1. 引言
阴道途径是一种安全有效的给药路径，可绕过胃肠道降解和肝首过代谢，从而降低所需活性药物成分（API）剂量并提高耐受性。阴道环（IVR）作为微创的环形聚合物装置，可自行置入和取出，在阴道上三分之一的神经分布稀疏区域通常耐受良好且感知度低。然而，其存在意外排出、非生物降解需在寿命结束后取出等缺点。IVR已广泛用于避孕、激素替代治疗、阴道感染治疗及性传播感染预防。传统制造依赖硅酮和乙烯-醋酸乙烯酯（EVA）等生物相容性弹性体，但3D打印等增材制造正在转向高精度定制，使复杂的内部几何结构和多种API独立释放成为可能。此外，该领域正从传统小分子拓展至多肽、蛋白质和单克隆抗体等生物技术药物。尽管有这些优势，阴道途径仍被低估，这归因于提供者认知不足和患者对局部不良反应的担忧。IVR与阴道微环境（微生物群和pH）的相互作用至关重要，需设计微环境感知系统以尽量减少生理干扰。经黏膜转运和药代动力学屏障也是优化疗效的关键，亲脂性分子通过跨细胞途径渗透，小亲水分子经细胞旁路运输，阴道静脉丛可绕过肝首过效应，但阴道液分泌、上皮厚度变异及酶活性会影响吸收。使用者可接受性是临床成功的主要决定因素，报道显示可接受率超过86%，而3D打印可定制设计进一步提升依从性。尽管仍存在文化和认知挑战，IVR代表了现代药物治疗中结合功效、安全性和多功能性的有前景工具。
2. 阴道环的分类
IVR根据空间结构和释放机制进行分类，这为评估其性能、可制造性和可接受性提供了框架。
2.1. 基于环结构的分类
该分类涵盖三种主要结构：基质型、储库型和复杂几何型。
2.1.1. 基质型阴道环
基质型系统也称单块系统，API均匀分散或溶解在聚合物基质中，通过浓度梯度驱动的扩散机制释放药物。其结构简单，无需控释膜，可通过热熔挤出（HME）或注塑成型实现成本效益高的规模化生产。从生物药剂学角度看，基质环表现出伪一级动力学，遵循Higuchi方程，释放速率随时间按t
1/2的平方根关系下降。因此，它无法达到零级稳态释放，但对治疗窗宽的API有效。例如，硅酮基质中分散达匹韦林用于HIV暴露前预防（PrEP），以及孕酮的持续递送。
2.1.2. 储库型阴道环
储库系统由载药核心外层包裹非载药控释膜构成，能够实现零级释放，并抑制基质系统中常见的初始突释效应。释放速率可通过膜厚度、聚合物结晶度或药物分配系数进行精确调控。然而，膜破裂可能导致剂量倾泻，因此需要严格的力学测试和质量控制。最成功的商业范例是NuvaRing?，其EVA膜以精确日剂量（依托孕烯120 μg/炔雌醇15 μg）持续释放避孕药21天。
2.1.3. 具有复杂几何结构的环
增材制造（尤其3D打印）催生了具有多孔或蜂窝内部架构的复杂设计，可精确调整表面积与体积比。其中包括分段环，由多个不同聚合物区段组装而成，用于递送化学不相容的API；多层或“三明治”环，将API置于靠近表面以缩短扩散路径；以及插入型或“荚”式环，在弹性体框架中嵌入独立膜包裹的药物插入物。这些平台是多用途预防技术（MPT）的基础，例如同时提供避孕、HIV预防和疱疹预防的环。
2.2. 基于释放机制的分类
2.2.1. 扩散控制释放
这是目前上市IVR的主要机制，遵循Fick第一定律，药物在浓度梯度驱动下从高浓度核心扩散至阴道液。释放速率受药物分子大小、分配系数（K）、聚合物孔隙率与结晶度、基质厚度及表面积影响。储库型环在核心饱和时可维持零级释放；基质环则遵循Higuchi t
1/2动力学。为接近零级释放，常采用过量载药或过饱和策略以保持扩散前沿的恒定饱和。
2.2.2. 降解控制释放
此类系统利用可生物降解聚酯如聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物PLGA，通过水解断键实现药物释放。优势在于无需取出装置，降解产物为内源性代谢物。但实现零级动力学较难，可能发生整体或表面溶蚀。McConville等人开发的PLA/聚乙烯-醋酸乙烯酯（PEVA）混合环，通过PLA水解形成多孔网络促进替诺福韦释放，但仍处于临床前阶段。
2.2.3. 渗透控制释放
渗透泵型IVR利用半透膜内外渗透压差，使水分进入形成静水压，将API通过激光钻孔的释放孔压出。该机制不依赖药物的扩散系数，适合高水溶性或大分子药物，但制造复杂且成本高。McBride等人开发的渗透环可在至少30天内维持恒定通量。
2.2.4. 微处理器控制释放
这类电子驱动环可实现主动、程序化或按需释放。例如MedRing，集成药物储库、微泵、电源和微处理器（带蓝牙接收器），可远程激活或预编程给药方案，适用于脉冲式或昼夜节律给药。虽潜力巨大，但面临组件小型化、电池寿命、成本和电子材料在阴道酸性环境中的长期相容性挑战。
3. 阴道环的组成
IVR的性能和可规模化性取决于其材料，聚合物基质不仅提供结构完整性，还决定药物转运动力学。所有组分必须满足阴道黏膜的生物相容性要求。
3.1. 阴道环的聚合物组分
3.1.1. 乙烯-醋酸乙烯酯共聚物
EVA是一种无规热塑性共聚物，由非极性乙烯和极性醋酸乙烯酯经高压自由基聚合合成。醋酸乙烯酯含量（通常9%–40%）决定结晶度、熔点和自由体积。含量越高，材料越柔韧、透明且药物渗透性越高，因为扩散主要发生在无定形区域的自由体积中。分子量（通过熔融指数MFI表征）影响加工黏度和机械强度。EVA被广泛用于储库型环，例如NuvaRing?采用双级EVA（核心为28%醋酸乙烯酯，外壳为9%），实现零级释放。EVA还适用于HME和共挤出，具有良好的监管记录。
3.1.2. 硅酮
硅酮弹性体（主要聚二甲基硅氧烷PDMS）是IVR的先驱材料，具有优异的机械柔顺性、化学惰性和亲脂药物高渗透性。其主链为Si–O–Si，自由体积大。硅酮是热固性弹性体，通过缩合固化或加成固化交联。现代IVR（如Femring?、Estring?）多采用铂催化的加成固化体系，无副产物，尺寸稳定，生物相容性好。硅酮在生理条件下保持低弹性模量，可模拟阴道组织，提高舒适度。但疏水性限制了亲水药物的递送。
3.1.3. 热塑性聚氨酯
TPU是线性分段嵌段共聚物，由硬段（二异氰酸酯和扩链剂）与软段（聚醚或聚酯多元醇）交替构成。硬段通过氢键形成物理交联点，提供强度；软段在体温下呈橡胶态，构成药物扩散路径。通过调控硬/软段比例可调整硬度和极性。使用亲水性聚乙二醇（PEG）软段可形成水通道，从而递送亲水性大分子。TPU与HME和熔融沉积建模（FDM）3D打印相容。例如Ornibel?结合EVA和TPU调节依托孕烯/炔雌醇释放，并增强弹性恢复。
3.1.4. 光聚合树脂
光聚合树脂通过光引发交联（如立体光刻SLA和数字光处理DLP）实现亚毫米级精度。主要优势是冷加工，可在室温下固化，适合热敏性生物制药。已开发多种树脂，包括聚氨酯甲基丙烯酸酯、硅酮-聚氨酯甲基丙烯酸酯杂化树脂（SIL 30）和生物基光聚合聚氨酯。尽管精度和表面质量优异，但残留单体/光引发剂的毒性需通过后处理消除。
3.2. 增塑剂
增塑剂是低分子量非挥发性化合物，用于降低玻璃化转变温度（Tg）并增加自由体积，从而改善柔韧性和药物扩散。其选择取决于Hansen溶解度参数、稳定性和安全性。邻苯二甲酸酯因内分泌干扰风险受限，现多用柠檬酸酯（如柠檬酸三乙酯、三醋精）和聚乙二醇（PEG）。增塑剂还可调节亲水药物的释放通道。在多层体系中需注意防止层间迁移。
3.3. 润滑剂和加工助剂
润滑剂既可改善患者插入舒适度，又可作为加工助剂减少聚合物熔体与设备表面的摩擦。内部润滑剂降低熔体黏度、防止热降解；外部润滑剂防止表面缺陷。常用硬脂酸锌/镁和低分子量硅油。其选择需确保不与基质不稳定相作用。
4. 制造方法
4.1. 热熔挤出
HME是连续制造IVR的金标准，通过加热螺杆对API和热塑性聚合物进行热机械处理，形成均匀固体分散体。该技术可通过共轴模头制造基质型和储库型结构，并可与注塑成型联用。HME无溶剂、可放大，但需优化停留时间和温度（<100°C）以保护热敏药物。
4.2. 注塑成型
注塑成型是高产量生产IVR的工业基准，通过将熔融聚合物压入金属模具实现精密尺寸。冷却速率影响结晶度，进而影响释药。其优势是周期短、浪费少，可制造复杂设计，但需高温维持，易损伤热敏生物药。多组分或储库结构可通过多射注塑或包覆成型实现，也可采用模块化组装，例如预制成型芯后嵌入硅酮体。
4.3. 3D打印
增材制造从大规模生产转向个性化治疗。主要技术包括：
4.3.1. 材料挤出：熔融沉积建模和直接粉末挤出
FDM先通过HME制备载药丝材，再熔融挤出；直接粉末挤出（DPE）可省略丝材步骤。这些技术机械强度高，可用多喷头打印多室环。但加工温度高（130–200°C），限制热敏API。
4.3.2. 还原光聚合：立体光刻和数字光处理
SLA和DLP利用光固化树脂逐层聚合。优势是分辨率高、表面光滑，且室温操作，适合生物药。但需严格后处理去除毒性残留。
4.3.3. 半固体挤出
SSE通过注射器挤出凝胶或糊状物，在低温下加工，适合热敏分子，但机械强度差，需后固化（干燥或交联）。表3比较了各技术的特征，但此处不采用表格形式。
5. 理化与机械表征
欧洲药典缺乏IVR专论，美国药典（USP）将其归为“阴道系统”，需遵循USP <711>溶出度和<1163>质量保证。表征框架包括固态分析、热力学性能、机械完整性和含量均匀性。
5.1. 固态表征和药物-聚合物相互作用
5.1.1. 光谱分析：FTIR和拉曼
FTIR和拉曼光谱用于检测API与聚合物间的氢键等相互作用。特征峰位移或变宽指示固态溶液形成；若仍保留结晶特征峰则说明药物以颗粒形式悬浮。FTIR还可用于快速检测阴道拭子中残留药物以监测依从性。
5.1.2. 热分析和衍射：DSC和XRD
DSC中API熔融峰的消失表明无定形化。聚合物Tg位移可指示药物的塑化作用。XRD中结晶药物的尖锐Bragg反射与无定形分散体的晕圈图案形成对比，可计算相对结晶度。
5.2. 热学和机械性能
5.2.1. 热降解和加工窗口
TGA用于确定降解温度（Td），确保加工温度低于Td，并定量水分含量，因水分可能塑化聚合物。
5.2.2. 机械完整性
Shore硬度（通常为Shore M 50–70）是IVR的行业基准。单轴压缩试验测量径向力以防止位移，Young's模量量化刚度。动态力学分析或恢复测试确保环在压缩后能恢复环形。
5.3. 含量均匀性和表面形态
5.3.1. 定量和剂量均匀性
按USP标准，通过溶剂萃取和HPLC验证多环剂量均匀性，相对标准偏差应<5%，以避免局部高浓度“热点”。
5.3.2. 微观表征：SEM和EDX
SEM检测表面缺陷和药物晶体迁移。FDM打印环具有“阶梯效应”增加表面积。EDX可映射API中特定原子，确认药物分布均匀性。
5.3.3. 表面粗糙度和原子力显微镜
AFM可量化表面粗糙度，粗糙度过高可能导致插入摩擦和微创伤。
6. 体外性能和稳定性
6.1. 体外药物释放
USP将IVR归类为阴道系统。释放测试需模拟阴道腔的流体动力学和生化环境，但当前缺乏标准化方法，不同研究使用不同介质（如水、模拟阴道液SVF）和装置（摇瓶、篮法、桨法等），导致数据难以比较。理想方法应使用模拟健康阴道分泌物的pH 3.8–4.5、离子强度、黏度和黏蛋白组成的介质，并考虑微体积和低剪切力。Owen和Katz开发的SVF被广泛采用。
6.2. 稳定性研究
依据ICH Q1A(R2)，稳定性计划需评估至少三批产品，涵盖API含量（±10%）、弹性保持、药物物理状态和微生物限度。加速试验条件通常为40°C/75% RH持续6个月。对生物降解聚合物和湿敏药物尤为重要。微生物限度应符合Ph. Eur. 5.1.4，包括总需氧微生物计数、酵母菌/霉菌计数以及特定病原菌的缺失。
7. 生物学评价和体内性能
7.1. 生物相容性和黏膜刺激评价
7.1.1. 体外细胞毒性和代谢活性
依据ISO 10993-5，采用提取稀释法评估急性细胞毒性。
7.1.2. 体内细胞毒性试验
传统动物模型（兔、猕猴）用于评估慢性局部耐受。分析组织切片观察上皮变薄、白细胞浸润或基底细胞增生，并定量IL-6、IL-8和TNF-α等促炎细胞因子。同时需确保不抑制阴道乳酸杆菌群体，甚至促其生长，如NuvaRing?所示。所有材料和工艺需符合FDA和ISO 10993标准。
7.2. 体内药代动力学和临床安全性
动物模型选择至关重要：猕猴是杀微生物剂金标准，绵羊解剖、微生物群和pH接近人类。研究目标是维持API在治疗窗内并最小化全身暴露。通过HPLC或LC-MS/MS监测血浆、阴道分泌物和组织中的药物浓度。确认无显著炎症标志物，并通过组织学评估。IVR应不破坏乳酸杆菌优势地位。长效环还需评估环境应力开裂或表面生物污损。
8. 载药阴道环的治疗应用
8.1. 已确立的激素治疗
目前上市IVR集中于避孕和激素替代治疗。例如Annovera?/Ringza?采用硅酮储库型设计，含醋酸塞孕酮和炔雌醇，可使用13个周期（1年）；NuvaRing?和Ornibel?为21天EVA/TPU储库环；Progering?是3个月孕酮基质环；Estring?和Femring?分别用于萎缩性阴道炎和血管舒缩症状的激素替代。这些系统通过规避首过效应实现低剂量高生物利用度。
8.2. 抗感染和抗菌应用
8.2.1. 阴道念珠菌病和细菌性阴道病的治疗
IVR可持续释放抗真菌药（如克霉唑）或抗菌药（如甲硝唑），防止生物膜重建，提高治愈率。
8.2.2. 抗病毒策略：生殖器疱疹
含阿昔洛韦或其前药的IVR可局部持续释放，抑制病毒复制，减少复发，但需克服高剂量抗病毒药在硅酮或EVA中的溶解度问题。
8.2.3. HIV预防
达匹韦林硅酮环在大型临床试验（The Ring Study和ASPIRE）中显示可将HIV-1感染风险降低约30–44%，在高依从性队列中效果更佳。当前研究转向替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺，以实现更高效力和90天更换间隔。
8.3. 未来前景和新兴治疗前沿
阴道途径正拓展用于递送生物技术药物，如多肽、蛋白和单克隆抗体，以治疗宫颈发育不良和局部恶性肿瘤。阴道黏膜疫苗接种也是潜在方向。MPT是核心进展，旨在单一平台内同时解决意外怀孕、HIV-1和其他性传播感染，通过独立释放动力学确保女性不必在生育自主和疾病预防之间取舍。
9. 结论与展望
IVR已成为控释药物递送中最具变革性的平台之一，将女性健康从间歇性治疗转向长效、以患者为中心的治疗。生物相容性聚合物的多功能性（EVA、硅酮和TPU）实现了持续治疗暴露和良好耐受性。3D打印等增材制造正在克服传统制造限制，使多层和隔室化的个体化装置成为可能，推动MPT和敏感生物药递送。但广泛实施还取决于维持微生物组稳态、患者可接受性、可及性和制造可扩展性。未来智能响应材料、个性化增材制造与多功能策略的融合将巩固IVR作为精准医疗基石的定位。
